再生干预对大鼠极量肝切除预后的作用及其机理分析上课讲义.docx
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1、此文档收集于网络,如有侵权请联系网站删除中文摘要中文摘要部分肝切除术是多数肝脏占位性病变的首选治疗手段,但对于较大体积的肝 脏肿瘤、侵犯多叶段肿瘤、肝门部胆管癌等,如需行根治性切除则需切除较大 体积肝脏,术后易发生急性肝功能衰竭、小肝综合征等,严重影响生存率,成 为大范围肝切除术的瓶颈。明确肝脏切除的极限量,研究极量肝切除情况下机 体的病理生理改变,寻找可靠的预后检测指标,制定预防及治疗肝衰的方案, 具有重要的临床意义。本课题通过建立大鼠极量肝切除动物模型,研究极量肝 切除情况下机体的病理生理改变,探寻预后影响因素;在此基础上尝试抑制肝 Kupffer细胞和细胞增殖信号通路中MERERK分子,
2、观察极量肝切除术后肝再生 反应及肝功能恢复情况。目的:(1)建立大鼠极量肝切除模型,为后续实施 干预创造条件。(2)观察极量肝切除情况下机体的病理生理改变。(3)探究再 生干预在极量肝切除术后辅助治疗中的应用价值。方法:(1)使用Wistar大 鼠建立70、85、90肝切除模型。(2)术后第2天、第7天处死动物,检测血 中胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白、Y-GT、TNF-Q、TGF-B、HGF、IL-6 水平的变化,取肝脏组织进行HE染色、PCNA免疫组织化学染色,比较不同肝脏 切除量下肝功能恢复及肝再生反应状态。(3)术后1小时分别给予GdCl。选择性 抑制肝Kupffer细胞,NS39
3、8抑制MERERK细胞增殖信号通路,以及两者联合 使用,观察85肝切除术后生存率及其肝组织结构、功能的改变。结果:(1) 随肝切除量的增加,术后ALTAST等提示肝功能破坏的生化指标显著上升,白 蛋白水平降低,TNF-Q、IL-6水平提高,TGF-B、HGF水平降低,显微结构见 肝血窦扩张更为明显,变性坏死程度更为显著,PCNA阳性率依次提高。(2)85 肝切除术后给予GdCl。早期PCNA阳性率最高(pO01),TNF-a水平高于对照组 (p001),肝组织空泡变性及坏死明显多于对照组,转氨酶、胆红素指标显著 高于对照组(p005);术后晚期PCNA接近无表达,转氨酶等指标高于对照组 (pO
4、01),病理见部分细胞空泡变性,片状坏死灶、炎性渗出改变,总体生存 率显著低于对照组(pO01)。(3)给予NS398早期再生速度减慢,TNF-a水平 低于对照组(pO05),转氨酶及胆红素指标低 于对照组(p001),HE染色见处于分裂相细胞少,无明显肝血窦扩张或细胞空此文档仅供学习和交流中文摘要泡变性;术后晚期PCNA阳性率处于各组最高水平(p001),TNF-Q水平最高 (p001),转氨酶指标低于对照组(p001),肝脏小叶结构良好,无明显变 性坏死,总体生存率与对照组一致。(4)联合用药组早期血清酶水平及组织学 肝再生表现均介于分别用药组之间,但生存率最低。 结论:随肝脏切除量增 加
5、,尽管肝脏再生速度提高,肝脏结构和功能受损加重,再生过程延长,不利 于动物生存:8596肝切除术是大鼠肝切除术的安全上限;再生过程途径干预结果 提示,术后早期短暂抑制肝细胞增殖,可使再生峰延后,对极量肝切除术后大 鼠的预后有利。关键词;肝切除肝衰竭 肝再生Kupffer细胞 MERERKAbstractAbstractPartial hepatectomy(PH)is still of choice in the treatment of many occupying liver diseasesHowever,tas to huge tumor,carcinomas invading mor
6、e than one lobe,hilar cholangiocarcinoma, for which radical liver resection is usually needed,there would be a great loss of 1iver masswi th a hi gh ri sk of Smal 1一ForSi zeSyndrome or even acute l i ver fai lure bringing a bad effect on postoperative survivalThis becomes one of the key problems in
7、massive or extended hepatectomyFinding the margin of safe resection volume, clarifying the pathophysi0109ical changes, and figuring out cl inic and laboratory indexes with prognostic impact are urgent missions,together with designating better ways to prevent and treat postoperative liver failureObje
8、ctive:(1)To establish the rat model of extended hepatectomy;(2)To observe systemical ly the patho- physi0109ical changes after hepatectomy of different volumes(3)To investigate the possible effect of regenerative intervention on liver function and animal survival under the circumstance of extended h
9、epatectomyMethods:(1)Male Wi star rats were used to perform 70,85 and 90PH and determine the maximal 1iver resection volume with 100 survival at 7d postoperatively(2)Animals were sacrificed at 2d or 7d after the operationSerum bilirubin,ALTAST,ALP,ALB,YGT,TNF- Q,TGFB,HGF and IL一6 were tested,and liv
10、er tissues were processed forHE staining and PCNA immunohistochemical examination(3)In rats with85Pit,GdCl3 and NS398 were admini strated through tai 1 vein to selectively inhibit the Kupffer cells and MEKERK signal ing pathway, respectivelySurvival and the changes of liver structure and function we
11、re observedResults:(1)As the loss of liver mass increasedserum levels of the ALTAST,bilirubin,TNFQ and IL一6 roseIn addition,the liver sinusoids expanded remarkablyLive cell degeneration and necrosisAbstractwere seen throughout the whole tissue sectionThe ratio of PCNA positive cel ls was higher in e
12、ither 85or 90PH group than that in 70PH group (2)In 2d after 85PH,serum ALTAST and TNFa were higher in the GdCl3 groupMeanwhile,PCNA positive cells accompanying vacuolar alterations and necrosis were seen with much more numbers in this groupDuring late postoperative stage(7d),PCNA positive cells wer
13、e rarely seen and ALTAST were still higher than the contr01Pathological examination showed more vacuolar degenerations and inflammatory exudationThe total survival was remarkably lower than the control group(3)In the NS398 administration group,the regenerative rate is much lower accompanying the low
14、er levels of ALTAST,bilirubin,TNFQ and PCNA positive ratio At later stage,PCNA positive ratio and TNFQ was the highest in all groupsThe structure of hepatic lobules seemed to be more complete than any other test group and the survival rate was the same as the contr01 (4)Both serum indexes and histol
15、ogical manifestation in the GdCl3 and NS398 combination group seemed to be in the middle between other two testgroups except with the lowest survival rateConclusions:There is a greater damage of both structure and function as the volume of liver loss increasesIn rats,at least 85PH is a safe margin f
16、or extended hepatectomyTemporary inhibition of the liver regeneration during the early postoperatiVe stage seems to exert a positive effect on better outcome in extended hepatectomyKey words:Hepatectomy:Liver fai lure:Liver regeneration:Kupffer cell:MEKERK英文缩略语表英文缩略语表VI引言引言部分肝切除术(partial hepatectomy
17、)是目前临床治疗肝细胞癌、胆管细 胞癌、肝门部胆管结石等多种肝胆疾病的首选治疗手段。2010年美国NCCN肝胆 肿瘤指南(National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidenlines in Oncology,HepatobiliaryCancers,2010)提出,对于肝 细胞癌患者,Child Pudgh分级A、B级,无门脉高压,肿瘤位置适宜,有足量 肝储备,残肝量适宜者均应行切除或射频消融治疗。而对于肝细胞癌患者,足 量肝功能储备、单发占位无血管侵犯、足量残肝体积(无肝硬化者20以上,有 Chi ldPudghA级者
18、3040,保证正常的血供和胆道引流条件)的情况下, 行部分肝切除术是具有治愈性意义的,对于多发肿瘤和或侵犯主要血管者,部 分肝切除术的治疗效果存在争议,但仍可考虑施行1。解剖性肝切除(anatomic resection)与非解剖性切除(nonanatomic resection)在治疗效果上存在争议。一般认为,解剖性肝切除较后者有优势。 Hasegawa、Makuuchi等人对210例单发肝细胞癌患者进行解剖性与非解剖性肝 切除术的比较,证实对于单发HCC,解剖性肝切除较非解剖性肝切除具有更好的 生存获益2。Zhou,Y等人对1985年至2009年发表在PubMed、Medl ine dat
19、abase、Cochrane database、Embase database、Science Citation的文 献数据进行荟萃分析,得出结论,认为对于HCC,解剖性肝切除术较非解剖性肝 切除术有更好的生存率并能更好地预防局部复发3。然而,Tanaka等人对125 位单发HCC患者的研究发现解剖性肝切除和非解剖性肝切除手术方式的不同并 未对总体生存率产生影响,他们提出保证足够的肝功能储备对于单发HCC有更 大意义4。结合上述观点,肝细胞肝癌的手术方式与肝功能指标之间孰轻孰重 仍存在着争议,而这也正说明二者对于疾病的治疗都有重大的影响。需行部分肝切除术的肝脏疾病种类繁多,并不局限于HCC,在
20、其他占位性病 变的治疗中也存在着术式选择、肝功能储备、残肝体积等问题。同时,随着临 床诊断手段的发展、患者对生存期与生存的要求、外科学发展的要求,巨大占 位性病变、肝门部占位、肝门胆管癌、侵犯多叶段占位性病变等以前较少或无引言法进行手术的疾病已经成为当前肝胆外科领域的主要问题之一。对于上述疾病, 如需进行根治性手术(radical surgery),常需采取同种异体原位肝移植术 (homologous orthotopic liver transplantation,HOLT)57、活体肝移 植术(1iving donor liver transplantation,LDLT)8-9以及大范围
21、肝切除 术(massire hepatectomy)10-11,并可辅以PVE、放疗等辅助治疗手段12-16。 然而,肝移植术由于存在脏器来源问题、经济问题、技术水平等原因目前尚不 可能广泛普及以及成为标准治疗手段,活体肝移植术则存在更多风险,故而在 一定时期内仍需以大范围肝切除术作为首选治疗手段。对于大范围肝切除术,目前国内国际尚无明确定义,但一般认为临床半肝切 除术以上规模的手术切除量即为大范围肝切除术,常见术式包括左半肝切除术、 扩大左半肝切除术、扩大左半肝加左尾叶切除术、左三肝切除术、右半肝切除 术、扩大右半肝切除术、扩大右半肝加右尾叶切除术、右三肝切除术以及各种 联合脏器切除术等。而
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