胰岛素抵抗的研究进展教学提纲.doc
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1、胰岛素抵抗的研究进展精品文档胰岛素抵抗的研究进展引言:20世纪30年代,人们发现,给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素,有的病人血糖明显下降,而另一些病人则效果不明显;50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度,发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高,而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感,由此提出了胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症,以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。可引起许多疾病,如,高血糖、高血脂、高血黏、高尿酸、高血压
2、等,统称为胰岛素抵抗综合症。随着人们生活水平的提高,人们的生活质量大大提高,对高脂、高糖食物的摄入增加,使胰岛素抵抗类疾病越来越普遍,所以又将其成为富态病。由于胰岛素抵抗所引起的疾病对人的危害越来越严重,所以对于胰岛素抵抗的机制以及其与各种疾病关系的研究已迫在眉睫。本文主要对胰岛素抵抗的产生机制以及对各种疾病的影响方面做以综述。1 胰岛素抵抗的产生机制1.1 宏观上,胰岛素抵抗具有较强的遗传倾向,与IR有关的候选基因包括编码甲肾上腺素受体、糖原合成酶、激素敏感酯酶、脂蛋白酯酶和胰岛素受体底物的基因。生活方式亦可影响胰岛素的活性。高糖、高脂饮食等高热能饮食和活动量少是导致胰岛素抵抗的主要原因。1
3、.2 微观上,胰岛素抵抗与各种因子和各种生理作用有关。1.2.1 胰岛素信号转到障碍引起IR(1)PDE3B 胰岛素受体底物(IRS)磷脂酰肌醇-激酶(PI-3K)PKB途径功能缺陷可以导致IR。PDE3是磷酸二酯(PDE)家族中的一个亚型,而PDE3B是位于脂肪细胞中可被胰岛素激活的主要亚型,也是PKB的生理底物之一。Inst通过PI-3K和PKB依赖的信号途径诱导PDE3B的磷酸化和激活来发挥抗脂解作用,进而影响脂肪物质向糖类物质的转化,间接降低血糖。由于基因突(IRS-1突变)、环境因素改变等内源性或外源性因素的影响可使PDE3B基因不表达或表达量降低,最终直接影响到PDE3B在机体内的
4、含量下降或活性降低。最终结果使抗脂解作用下降,使血糖浓度升高。(2)IKK /NFkB依赖途径 NFkB是一个多向性和转录调节因子,可调节细胞因子、趋化因子、粘附因子、生长因子、免疫受体、氧化应激相关酶、转录因子、急性时相蛋白等基因的表达,功能涉及相应的许多生理、病理过程。在静息状态下,无活性的NFkB以异源性三聚体形式存在于胞浆中。当细胞收到应激时,IKK复合体被磷酸化;磷酸化的IKK复合体继而在S32和S36两位点磷酸化IB,IB降解,NF-B转核活化,从而引起靶基因的表达。大量研究发现,IKK/介导细胞因子、化学趋化因子、黏附分子和促凋亡基因等表达参与了高糖诱导血管内皮胰岛素抵抗和内皮功
5、能失常的调节,且IKK/的此调控作用是NF-B依赖的。1.2.2 脂肪源性细胞因子引起IR 脂肪源性细胞因子是由脂肪组织细胞分泌的脂肪组织内分泌功能失调是连接肥胖、IR和糖尿病间的重要桥梁,脂肪细胞源因子表达异常是参与或加重IR及损伤细胞功能从而诱发糖尿病的重要的分子机制。脂肪源性细胞因子包括:游离脂肪酸、瘦素、肿瘤坏死因子、过氧化物酶体、抵抗素、脂联素、炎症因子。(1)瘦素和瘦素受体是由肥胖基因ob表达、脂肪细胞分泌的产物,可减少依赖Ca2+的蛋白激酶的活动,抑制基础及葡萄糖刺激的胰岛素分泌,使胰岛素储存脂肪作用减低,从而诱发IR,促进型糖尿病发展。(2)肿瘤坏死因子(TNF-)主要通过以下
6、途径引起IR:抑制胰岛素受体及IRS-l的酪氨酸磷酸化,影响胰岛素的信号传递;使脂肪细胞的脂肪分解增加,FFA释放增多间接导致IR ;抑制GLUT-4表达,降低胰岛素刺激的葡萄糖转运,刺激葡萄糖转运体-1(glueose transporter 1,G LUT-l)的合成,后者可反馈性抑制GLUT-4的跨膜转运,使胰素刺激的葡萄糖摄取减少;引起促肾上腺皮质激素、胰升糖素、儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素的升高,这些激素分别或共同参与了TNF-介导的IR ;使脂肪细胞肥胖基因的mRNA表达增加,瘦素水平升高,共同介导IR的发生。(3)过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR-)PPARs是核激素受体配体激
7、活的转录因子的超家族。其中PPAR-富含于脂肪组织,并对维持人类胰岛素敏感性,葡萄糖稳态是不可缺少的。被激活的PPAR-能通过脂肪细胞分化及增加脂质和糖代谢中基因转录来增强胰岛素的活性。当PPAR-基因突变或受其他因素如INF-抑制时,可致IR。此外有研究显示,PPAR-的配体不仅能增强胰岛索介导的葡萄糖摄取和减轻炎症反应,同时能逆转IR的主要缺陷,抑制动脉粥硬化的发生及改善内皮功能。因此,PPAR-的配体可能在阻止IR进程方面发挥了不容忽视的作用。(4)抵抗素(resistin) 抵抗素是新近发现的由脂肪细胞分泌的一种含有114个氨基酸蛋白,具有抵抗胰岛素的作用,其机制是其与在胰岛素敏感组织
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