纤毛-综述教案资料.doc
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1、精品文档纤毛及其相关研究摘要 纤毛分布于哺乳动物体内的大多数细胞,它是一种广泛存在于各种细胞表面的细胞器,体形微小但结构复杂作用强大具有重要的感官作用,能感知细胞外机械和化学信号变化并协助其转导至细胞内部从而引起细胞应答。近年来研究发现,很多人类疾病都与纤毛结构、长度的失调相关,而Hedgehog等多种发育信号通路的运行和调控依赖于初级纤毛,决定了它在人体许多组织和器官的发育成形及正常生理活动中扮演重要角色,所以有关纤毛的研究是目前研究的热点领域。本文对纤毛的结构、组装与解聚的机制、参与信号传导的功能以及纤毛缺陷同人类疾病的关系等进行简单综述。 关键词 纤毛;初级纤毛 ;纤毛功能;纤毛相关疾病
2、前言 纤毛( cilia )是一种突出于细胞表面的呈毛发状的细胞器长度从几微米到2mm不等,直径约0.25 它是一种非常保守的细胞器官从原生生物到哺乳动物细胞都存在,在脊椎动物成体中几乎所有类型的细胞表面都具有纤毛1。根据结构和功能纤毛分为运动纤毛节点纤毛和初级纤毛( primary cilia )或称静止纤毛(immotile cilia),多数脊椎动物细胞可在其生命历程的一些特定时期表达初级纤毛每个细胞仅能有1根初级纤毛2 。现在人们普遍认为,纤毛在增殖,分化,许多类型的细胞的功能方面扮演重要的角色3。正文1. 纤毛的结构 纤毛结构的形态一般从超微结构的研究取得了能动的纤毛或鞭毛。这些传统
3、的超微结构的研究正在延伸到分子结构的分子研究,以阐明规范初级纤毛。在这方面,哺乳动物的蛋白质组学分析初级纤毛与感觉纤毛和能动的纤毛提供了见解初级纤毛功能4。纤毛结构大体上可以分为三部分: 轴丝、纤毛基质和纤毛膜。轴丝是由从基体(basal body)开始组装的9排环形排列的双联体微管束及其附属蛋白构成的, 环形的中心常常存在一对中心微管; 纤毛基质填充在轴丝和纤毛膜之间; 纤毛膜是细胞膜的延伸(成分与细胞膜不太一致), 均匀地包裹着轴丝。初级纤毛的轴丝结构为9+0相比运动纤毛的9+2轴丝它仅有9个外周二联微管而缺少了2个中心微管同时也缺少了动力臂及伸向中心微管的轮辐结构因此不具有运动活性 5,
4、6。2. 初级纤毛的组装和分解 目前的共识是初级纤毛可存在于除有丝分裂期M和分裂间期早期G0 外细胞周期的所有阶段甚至离开细胞周期的已分化细胞;组装发生在细胞周期结束时而分解发生在重新进入细胞周期时即有丝分裂纺锤体出现之前。在G1-S期的转化之前纤毛化的一个短暂高峰可能与进入DNA复制期紧密偶联5。纤毛的出现与细胞分裂是负相关的, 在细胞分裂间期, 中心体的一个或两个中心粒转化为基体, 纤毛以基体为基础, 开始组装产生。最新的研究显示, 高尔基体和细胞内的膜泡运输体系参与了纤毛的组装。在高尔基体到纤毛的膜泡运输体系中, 巴德毕氏综合征( Bardet-Biedl syndrome, BBS )
5、相关蛋白BBS蛋白复合体和Rab8a参与调控了膜泡的定位和融合。高尔基体产生的膜泡会运输到基体, 为纤毛组装提供必需的膜成分和膜蛋白。其他的纤毛前体蛋白, 在细胞质中也会在基体附近富集。纤毛形成的关键蛋白IFT( intraflagellar transport )成分IFT20就同时定位在高尔基体和纤毛上。初级纤毛自身不能合成其组装维持和分解所需的蛋白质必须依赖于鞭毛内运输IFT 系统7,9。目前, 有关纤毛分解的机制了解得还不是很多。有研究表明,纤毛的分解则由一个定位于中心体的蛋白激酶 极光激酶A( Aurora A )发起 它能使轴丝微管去乙酰化从而导致初级纤毛的快速瓦解10,11。但其
6、中具体的机制以及乙酰化微管蛋白是否如何起拮抗作用还有待进一步研究。3. 参与信号传导的功能对于多细胞生物而言, 其细胞表面的纤毛可以通过拨动表面的液体来发挥功能。呼吸道上皮细胞生长着众多纤毛, 这些纤毛有序的摆动可以将呼吸道中的灰尘和细菌排出。在脊椎动物发育过程中, 纤毛的运动也发挥着重要的作用, 胚节细胞表面的单纤毛可以产生额外的胚胎液流, 这种液体流决定了动物的左右不对称发育。高等动物的视觉触觉和嗅觉的实现, 都离不开纤毛结构和功能的正常。哺乳动物视觉色素更新是通过纤毛运输实现的, 嗅觉受体就分布在嗅觉系统上皮细胞的纤毛上, 听觉系统的发育是其动纤毛调控的, 所以纤毛的缺陷常会造成这三大感
7、知系统的失常。13初级纤毛膜上分布着多种受体和离子通道包括Hedgehog Hh和Wnt信号通路的组成部件血小板源性生长因子受体PDGFR生长抑素受体5-羟色胺受体多囊蛋白PC1和PC2JS蛋白等。12因初级纤毛也存在于干细胞,对于组织的维持和再生也十分重要 。多种发育信号的应答必须依赖于初级纤毛最重要的是Hedgehog 信号通路此外还包括Wnt信号通路,PDGF介导的信号通路等。144. 与纤毛相关疾病 原生纤毛具有调控细胞分裂,Hedgehog信号通路,非经典Wnt信号通路及钙信号传导等的作用纤毛及其附属结构在结构或功能上的缺陷会导致多种多样的疾病,总称为“纤毛相关疾病”,包括男性不育症
8、、呼吸道疾病(如不动纤毛综合征、肾囊肿、失明、多指(趾)症、内脏转位、肥胖症、高血压乃至精神发育迟滞等这里着重说一下青春期肾耗病与纤毛。纤毛与多囊肾有着密不可分的关系。纤毛与多囊肾的关系表现如下:首先,多囊肾致病基因PKD1和PKD2编码的蛋白PC1和PC2定位于纤毛中;其次,纤毛形成所必需的蛋白如纤毛内运输复合物(intraflagella transport, IFT)发生突变会导致多囊肾的形成;最后,其他伴有多囊肾症状的疾病如Bardet-Biedl综合征(BBS)、Joubert综合征,也发现有纤毛的异常。因此,多囊肾也属于纤毛类疾病(ciliopathy)的一种,研究纤毛结构和功能的
9、机制与研究多囊肾的机制是密不可分的。155. 展望 由于对纤毛的研究起步较晚, 这种具有超过1 000种蛋白、 在多种细胞活动中发挥功能的重要细胞器官, 其复杂而保守的调控机制还笼罩在神秘的面纱之下, 给纤毛相关疾病的预防和治疗带来了极大的障碍。生物体内的任何一条信号通路的调节都不是通过几个调控分子的简单作用而实现的,需要多种分子的协同作用。在纤毛研究的模式生物方面除了传统的对衣藻的研究法国和波兰的科学家还利用新的高通量草履虫纤毛数据通过各种来源的合成异构数据源开发了一种新型的多功能数据库Cildb,相信这些努力将对推动纤毛相关领域的进一步探索研究具有积极意义并将为纤毛相关疾病的干预和治疗提供
10、更广阔的前景。纤毛研究的必要性和紧迫性已经是科学界的共识。关注纤毛、研究纤毛将为人类认知生命的过程和健康事业的发展作出很大的贡献。 本实验室,目前使用3T3-L1细胞,研究纤毛与自噬的一些关系,亦希望对纤毛有更加深入的了解。(3)个性体现参考文献1Mao ZG , Streets AJ , Ong ACM . Thiazolidinediones inhibit MDCK cyst growth through disrupting oriented cell division and apicobasal polarity J. Am J Physiol Renal Physiol ,201
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