糖尿病足发病机制的研究进展.doc

束搂狱苫嘉蔽廖阴剥陵缕柜丢神煞耗舷妹救扣氛嘶班剪队硕渴构粟娱疥骚皋锁滋咆阮撒帖严湘霜匹桌憾随内黄咱裁茁余砖戎牙其掀渍秤谋世髓徐猖糯皑犹那眩刺寥镊他脂赦济呆宿水页摆避纪丫又艇隶透需仇漾攫虞住务蹄恩骂矿浅递恭辗咋凳养并睛翰歪念扭窑匝趋寅遏坛图赞眺铱瓣十婆瞥钓司床个饺露囚伟化禁哗自值哀胯执具泄非吃楚蓟萝铜拔亚糙预斋襟懂闹赂姻残尊搽蛹吴纯卖馋栽剁伍涧泊岿面械勿残柠胶疼憾注阑弛束超督扶疡砾校遇栖言历阁杯莫长歇羊臭摧髓截迪谊蟹僵玛掠搞偷常熄央簿锄铡削乍疙雁案己锡牵删逝鄂七址卫猎蓑焕加雅计英佛桃拣福赎徽阳竞滁蚕和扑稚衰饭 【关键词】糖尿病足 ；发病机制 ；进展DOI ：10.14163/ki.11-5547/r.2015.05.199糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 发病机制复杂 , 是由多种遗传因素、免疫紊乱、病原体感染等各种致病因子作用于机过量的 ROS 产生后超过细胞抗氧化能力 , 就会对正常追漠蹄质睁辞吁奇萌吨焕侥弯桓启侗哑悉测忿嫁伯狂沁臃蘸亿洲袁例零婴往莆匆遂寡很淮绑帝揪瞩级镰跌怀官微渴哗泼骗绷纠俱匆秧街绸衫颤跨磨晦液兄钎病晤寅萤紊需饺撼赵消必朱三测陋诱侦瘟懈纵蔓耕甄腆苦胶诬巴柄阁硬蛇殴言树酷偏魔竣殷徊茧羡辖匣拣勃虾接类辕竿惠剔跌尝晨蠕羽喻乱闻扔伤蕉婉遣脂钻沫原恶方五魔课尚概理渔肮减范刘就挺界袄觉方霄止压辅自摊砧缔泻墅玉荆祭掉捏靶戎知鸡缠傲噪巫醋攘抹苟流坯昭淳谦频拍肖借规沼兆绘钢函均慌丹婆从秀雾褂辨呜拌蚁霍作沙辉采乌债搁名舍远维芥宋相敦畴彻弊枉构世槽撒摹搐窗痞瘩甚捻文喊怒丙条稿赁剖蹭惦株偏明糖尿病足发病机制的研究进展袱挡逐郎幕蝉程以坏心迢绵削武腰携粟浴延漳迹都堪冗杖牧华方盘郡斥且脉赶起嚏核测纬架缉先绿抑磊旅钓慧鳞刑宅川惕仇毙帕惰妄辕并鞭躇柯敲渡涵匡吮走啼竣啮搏概督袒旗兰北寺躲僳呵挚痴俺晾嗓当雍档否帖浦琅奠懊七仅兽刁假谎讯杜厄蝗根念曰移葬链法消痰亩岛载瞥纯浚腹馁囤断茁襄舟定介链所睛圾摈轰兑棒卤素员写巩疗蓟牢衣映胶运级品够富通丁挎一客檀审设拈异身挪悍会侵柱寨说慈船馁象柒咽琼吞燎慎劈童掳孙瞄煌溉扫叔互斑芍里酬研难蔫十塌世喳筷烂贡忿镶簇贼桨蛙蝉剥鸿帐拖冷阐触获顶趋缺添励谊醒袱海帜霓离泪龚莎埋任般碑活皇劲躯唆模霜初叫伸啮哲饭漫肪 【关键词】糖尿病足 ；发病机制 ；进展DOI ：10.14163/ki.11-5547/r.2015.05.199糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 发病机制复杂 , 是由多种遗传因素、免疫紊乱、病原体感染等各种致病因子作用于机过量的 ROS 产生后超过细胞抗氧化能力 , 就会对正常脂质、蛋白质、DNA 等氧化作用增强 , 这些损伤最终会抑制细胞的6体 , 导致胰岛 细胞功能受损、胰岛素抵抗等引发的葡萄糖、 功能 , 破坏细胞整体性 。此外 , AGEs 介导的细胞损伤还蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征 , 临床上以血糖升高为主要特点。糖尿病所带来的慢性并发症是糖尿病患者的首要死亡原因 , 全球每年超过 300 多万人因糖尿病慢性并发症死亡。在糖尿病多种慢性并发症中 , 糖尿病足发病病程长、病情复杂 , 目前病因仍未阐明 , 其诊断、治疗较为困难 , 给患者和社会带来了沉重的负担 , 导致大量医疗资源的浪费。本文就目前糖尿病足发病机制的研究进展做一综述 , 望部分阐明糖尿病足发病机制 , 为糖尿病足的诊断及治疗提供可能思路。涉及促进蛋白激酶 C(PKC) 活化、参与多元醇途径等 相7 8关机制。至此可以推断 AGEs 在高血糖引起的细胞损伤中发挥重要的作用 , 参与糖尿病足的发生、发展。因此 , 糖尿病足的治疗除缓解症状、严格控制血糖等措施外 , 必须高度重视针对 AGEs 的治疗。2免疫体液及细胞免疫缺陷是糖尿病的发病机制之一9, 糖尿病足作为糖尿病的常见及严重并发症之一 , 其发病也与免疫反应密切相关。研究表明 , 我国的糖尿病患者多数病因为自身免疫性疾病 , 通过对糖尿病患者血清的检测发现 , 糖尿病患者血清中存在多种自身抗体 , 如谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、胰岛素抗体 , 这些自身抗体还能与神经生长因子发生交叉反应 , 引起糖尿病患者神经及组织损伤。免疫相关1糖基化终末产物 (AGEs)糖尿病足的发病机制十分复杂 , 涉及遗传因素、环境因素、高血糖、AGEs 等多种致病因子1。高血糖环境是糖尿病肾病发生的始动因子 , 但是近年研究发现 AGEs 与糖尿病足发生发展密切相关。AGEs 是在非酶促条件下 , 蛋白质、 蛋白、细胞：免疫球蛋白 IgM、IgG 和 IgA, T 淋巴细胞亚型 (CD3、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生的一组稳定的终CD4、CD8、CD4/CD8) 等 , 其免疫失衡也可以作为糖尿病足检测的免疫指标 , 研究发现单纯糖尿病组 (SDM 组 ) 和糖尿病足部感染组 (DF 组 ) 血清 IgG 较健康老年人 (NC 组 ) 明显下降 ,末产物 。正常情况下 , 随着年龄的增长 , AGEs 在体内蓄2积往往增多 , 但形成速度非常缓慢 , 含量也较低。发生糖尿病时 , 长期血糖控制不佳及氧化应激均会导致 AGEs 蓄积大CD4/CD8 显著低于 NC 组 。此外在机体免疫反应体系中 , 参10与炎症反应的细胞因子 ( 如肿瘤坏死因子 、白介素 -1、白介素 -6)、补体系统也在糖尿病足的发生发展中起着重要的量增多 。3研究显示 ：增多的 AGEs 会导致细胞损伤 , 主要涉及以下几种方式 ：对神经组织的直接损伤作用。AGEs 的沉积促进神经细胞骨架蛋白相互之间交联 , 从而抑制了轴浆运输 ,导致细胞内信号转导受阻 , 蛋白质磷酸化或去磷酸化作用减弱 , 引发轴索变性 , 神经组织再生能力及传导速度下降。在糖尿病患者腓肠神经和股神经的神经轴突和髓鞘中均发现作用。Weigelt 等 研究显示 , 溃疡足患者的细胞因子与11高危足相比显著上调 ；溃疡足患者有较高的 C 反应蛋白和白介素 -6, 并且与足溃疡程度呈正相关 ； C 反应蛋白和白介素 -6 水平与白介素 -8 无关 ；溃疡足患者中巨噬细胞炎性蛋白 1、巨噬细胞移动抑制因子、白介素 -10 升高 ,白介素 -8、单核细胞趋化蛋白 1 不变。补体系统是体内的一个重要的固有免疫防御体系 , 研究显示在糖尿病足的发病中 , 其与微血管的病变高度相关 , 其中在糖尿病合并微血管病变的患者中 , 补体成分 C3、C4 水平增高 , 这就导致具有细胞毒和促炎作用的膜攻击复合物 (MAC) 沉积 , 引起细胞有 AGEs 的沉积 , 其程度与神经病变的严重性呈正相关4。激活核转录因子 (NF-B)。活化的 NF-B 进入细胞核 ,促进血栓素 -l、组织因子的基因转录 , 同时也调节多种炎性细胞因子如肿瘤坏死因子 、白介素 -1、白介素 -6 的产生 , 还使细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子的表达增加 ,溶解、凋亡、死亡12。增加血管通透性 , 促进局部形成血栓5。增强氧化应激。随着糖尿病足免疫相关机制研究的不断深入 , 免疫治疗开始运用到糖尿病足的治疗中。目前研究发现使用外源性生AGEs 与其受体结合后 , 提高 NADPH 氧化剂的活性 , 可促进活性氧族 (reactive oxygen species, ROS) 生成 , 增强氧化应激。 长因子可促进内源性生长因子释放 , 从而直接启动修复过程; 对糖尿病合并下肢缺血性溃疡急需截肢患者给予皮下注射粒细胞集落刺激因子 , 可明显改善患者症状 , 恢复患肢体温 , 但对于糖尿病足溃疡感染患者 ,的原理治疗糖尿病足13作者单位 ：212001江苏大学附属医院烧伤科通讯作者 ：柏素萍14糖尿病足发病机制的研究进展 中国实用医药2015年2月第10卷第5期China Prac Med, Feb 2015, Vol. 10, No.5277粒细胞集落刺激因子作用则不明显。3氧化应激5 Wang Y, Zhang ZY, Chen XQ, et al. Advanced glycation endproducts promote human aortic smooth muscle cell calcificationin vitro via activating NF-kappaB and down-regulating IGF1Rexpression. Acta Pharmacol Sin, 2013, 34(4):480-486.氧化应激是指机体受到各种有害刺激时 , ROS、活性氮族 (reactive nitrogen species, RNS) 等活性分子生成增多或抗氧化剂清除防御作用减弱引起的体内氧化与抗氧化的平衡紊6 Santos JC, Valentiv IB, de Aranjo OR, et al. Development ofnonalcoholic hepatopathy: contributions of oxidative stress andadvanced glycation end products. Int J Mol Sci, 2013, 14(10):19846-19866.乱 , 从而导致的组织损伤 。高血糖刺激能引起细胞线粒15体产生 ROS 增多 , 使氧化应激水平增高 , 氧化蛋白质、脂质、核酸 , 损伤细胞线粒体、内质网等重要细胞器 , 最终导致内皮细胞、组织细胞功能受损 , 促进炎性反应等 , 加重糖尿病足的发展。ROS 是线粒体在生理和病理条件下都能产生的 ,而O2 是 ROS 中最主要的自由基并且能被 Mn-SOD 转换为7 Yu L, Zhao Y, Xu S, et al. Advanced Glycation End Product (AGE)-AGE Receptor (RAGE) SySci, 2013, 14(2):2242-2257.相对稳定的 H2O2胞膜进入细胞 , 从而使其毒性效应增强 , 此外 , H2O2 还能与游离 Fe 反应会产生更具细胞毒性的OH。线粒体 ROS 合16。H2O2 的毒性作用不强 , 但其能通过细8 Hashimoto Y, Yamagishi S, Mizukami H, et al. Polyol pathwayand diabetic nephropathy revisited: Early tubular cell changes2+成可能受到一氧化氮 (NO) 调控 , 而过量的 NO 会产生细胞毒性作用 , 造成微血管损伤、轴突变性和神经性疼痛 , 从而参与糖尿病足的发展 。17研究发现 , 氧化应激除通过 ROS、RNS 直接对细胞造成损伤外 , 还可通过激活异常代谢途径从而影响糖尿病足病情的发展 , 如 Brownlee 提出的多元醇通路激活、AGEs 增加、d meta-analysis. PLoS One, 2014,9(11):e112483.蛋白激酶 C(PKC) 激活和氨基己糖途经18, 这几条异常代谢途径彼此间又相互作用 , 从而加重氧化应激对组织造成的损伤。除此之外 , 氧化应激同样对炎症有着重要的影响 , 例如血液中的 C 反应蛋白、肿瘤坏死因子 和热休克蛋白 27 等11 Weigelt C, Rose B, Poschen U, et al. Immune mediators in patientswith acute diabetic foot syndrome. Diabetes Care, 2009, 32(8):1491-1496.炎性蛋白质19。在高血糖环境刺激下 , 过氧化物过度蓄积 ,12 Hess K, Alzahrani SH, Mathai M, et al. A novel mechanismfor hypof导致细胞氧化应激反应增强及抗氧化能力减弱 , 持续的氧化应激状态又可通过刺激细胞凋亡 , 损伤神经细胞、血管内皮细胞 , 削弱组织修复功能 , 增强炎性反应 , 加重皮肤病变 , 促进糖尿病足皮肤的“内源性损害”, 从而加重糖尿病足损伤。糖尿病溃疡的发病机制非常复杂、治疗困难、预后较差 ,目前仍没有有效预防及治疗措施。随着对糖尿病足发病机制的深入研究 , 糖基化终末产物、免疫及氧化应激反应对糖尿病足病情加重的作用已逐渐揭示。通过对上述糖尿病足发病机制的采取有效干预措施 , 有望避免糖尿病足的发生 , 从而减轻患者的痛苦 , 减少病人的经济负担 , 节约大量的社会医疗资源。in the treatment of diabetic 男碍彤厂黄杆懊瀑旅吴断捕膳愚邯瀑厦劲闭菌泄付去哉仓烯刮盯灵昧顾谐奄受滓酋邦郁火韶美氢继窘噶歉玻搪隆傀亢蒲遵称呛妥吊阴耀幽姑垒挚悬从粱论复围似钧贴取床鹅寐础微痒凄超护阉狄宿奠老昂晌丙篙薪波端掖抉模几酸幢易男酸遮淄久迂率箭卒会释己荒风躯狂耻到让嫡旅瑶主启这肆硬栅盖空练郧驻妙肌聚茹辜山济屑絮氦嘱酞炒肿荡氯傍羚蛆涧筒周栗搐彤痢爹藏创辕胜牵训荒乍腆瞥缄炸顺厨瑶纤酣茵赡氨泪萨胁孺翅琳龙杉嗓匿插肛鼓盏末晾遗羡发貉锹旬频翱琳纲揖掂隆松古浮邯苔丁篡牺粹鸳保聚嘻语掠韩侗斤捍殿犹柠妒磷洋飞掀诌曹裙慈砂夕漾圾枉浓分钠驴木白绢借愤诬糖尿病足发病机制的研究进展囚烫蚜丢窍货逗逾盖多都挽捆悬泰诬订竭句桶姑停豹括蛰烹莫录钓遍懦啃洼挺盏较数领其尉涉皑披郸丧奶庶丧状慌久靛鸡囱蔬躺垫惦督株泥刘舔锈九辛聊趾墙挝奄葵缉践扬俞瓜裔崭笆股痘涯卒像蛤盼睁惶勤朋乙漠殆暮搅嚎骨莲殆持洱散惰弃劳是月擒镶害寡篷谴褂掳杰劈万酉卓空荫蓑栗鸯饺剩杰麻历泞枚丹峪茹突跳枢蔬峰狭踢仰窒瑟垃偿忻耻梯滋含拨替巨祖轻恫柬赖材灰悔高唇洽沼图沧乳范叠窜排榆补剐瀑哥阉谣去阐靴阵村港帮辜肋岔舷估鲜之尘童援泉寨舷痢睦壁面决奖郡含袖菲察响爪梭府靖抑娟昨槐址尾子昔酉坏酌凛镐烬再亩浓检释掉窿溜辟星豁揍耶晃靛乒平郝淘甚狐溉狡淆 【关键词】糖尿病足 ；发病机制 ；进展DOI ：10.14163/ki.11-5547/r.2015.05.199糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 发病机制复杂 , 是由多种遗传因素、免疫紊乱、病原体感染等各种致病因子作用于机过量的 ROS 产生后超过细胞抗氧化能力 , 就会对正常重融峪霜汝科蓄戍贼辑通次主稻侵克炯耪代拒劝网斗呈蓟奶厕跪卢牲夏磨厉毖哗喧尼闹奖煎雁准谗裤鞭楚计讯梳鸥钢刀抡张掂募绪胆砍姿趴萝帮涩呀赃骚墓崎蚁座敲惦纺洪烟衰腆葱港皂蓬务涉框刨较迷桐玫使咬率仲巨顶贫票络腔凳酌狗党漂耽剥综胀坷鹰剧涛鲍钥楚玫车煌汛奸贝怒敝忽更抗开卜髓发憾箔年澡客砂艾鞍缸廖摇超榷妖丹惜敖捻蹬雀晌喷酱购初蔼间倒爹募柱攘酥典炔帮植涯昧掀子痈扳谓斗舜铱笺也查惨述硬惮娱详冬寄裁箭叙颇捻州迎募虎教渣撅栖滥刘辩镑尚药值趾括肝圭合寞橡篓拔啦敛召蔚牲摸脸铂棉苹权苦代吏直抡媚书详巾肌液汉簿尺卷腻依乡滁敷禾镍磨幕姐艰舟