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研究抗癌药物讲解学习.doc
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1、精品文档研究抗癌药物 癌症是当今世界上大多数国家的主要死因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗,但大多数药物只能使病情缓解,无法达到治愈的目的。虽然一些儿童的癌症或成人皮肤肿瘤有治愈或长期缓解的可能,但大多数死亡率很高而又很常见的癌症如胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌药物。近年来,各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力,希望在不久的将来能有所突破。本章就抗癌药物的研究与发展的分子生物学基础、药物的筛选与评价以及非临床研究和临床试验的特点作一综述,以帮助读者对这一领域的进展有所了解。 第一节抗癌药物研究的分子生物学基础 抗癌药物研究的依据是人们对癌症
2、生物学的理解。早期人们对于癌症的了解限于细胞水平,所以大多数药物的发展着眼于细胞分裂分化和免疫等环节。近年来,肿瘤生物学的进展非常迅速,人们对癌症的了解深入到了分子水平,比如癌基因的发现,细胞凋亡学说的形成,肿瘤抑制基因的发现等为抗癌药物的研究与发展提供了新的分子生物学基础。以下简述这些方面的研究进展。 一、细胞分裂 自50年代,人们认为肿瘤细胞比正常细胞分裂快,并应用这一概念发展了一系列的抗癌药物用于干扰或阻止细胞的分裂。主要包括破坏细胞脱氧核糖核酸(DNA)以及蛋白质代谢的药物。比如烷化剂(Alkylating Agents), DNA拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhi
3、bitors)以及抗生素类(Antibiotics)。通过对细胞周期的仔细研究,现在我们知道肿瘤细胞并不比正常细胞分裂得快,只是在任何时间都有较高比例的肿瘤细胞处于分裂期。 二、细胞增殖周期调控 中国医药资讯网 因为肿瘤细胞失去了正常细胞的控制机制,在癌组织中的细胞更倾向处于细胞分裂期。根据这一理论,许多抗癌药物作用于处于分裂期的细胞。如抑制DNA合成的抗代谢药物(Antimetabolites)和抑制微小管有丝分裂形成的微小管蛋白结合剂(TubulinBinding Atents)就是根据此概念发展而来的。 三、肿瘤抗原 研究表明某些癌症组织在免疫学上不同于正常细胞,癌症细胞在一定程度上是“
4、异物”,或者是去分化的细胞,且可能存在特异的肿瘤抗原,这一发现是肿瘤免疫治疗的基础。根据这一概念,人们试图用各种特异及非特异的方法,提高人体对肿瘤的免疫功能。比如用细胞毒性免疫细胞、单克隆抗体、细胞因子(Cytokins)以及核受体结合剂(VitaminD3 、Retinoids)等治疗癌症。 四、癌基因及其活化 80年代以来的研究发现,在某些肿瘤细胞中,一些癌基因被激活。若能抑制癌基因的激活,应可治疗癌症。例如研究发现ras癌基因蛋白的激活需要farnesyl蛋白转移酶的存在,因此farnesyl蛋白转移酶抑制剂被发展成为抗癌药物。另外,许多人类肿瘤,如膀胱癌、乳腺癌以及慢性白血病,含有不正
5、常的酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase),因此EGF-受体激酶、erbB2激酶以及abl激酶等一系列酪氨酸激酶抑制剂被用于发展抗癌药物。除此以外,调节哺乳类细胞信息传递以及细胞周期转换的丝氨酸苏氨酸激酶也用作发展抗癌药物的靶分子。 五、肿瘤抑制基因 现在已充分证明,在人体中不仅存在癌基因,而且还存在肿瘤抑制基因,如 P53等。在某些人类癌症细胞中,肿瘤抑制基因缺失或失去功能,这提供了另一潜在的药物发展靶分子。大约有3050的癌症失去了成视网膜细胞瘤(Retinoblastoma,Rb)基因及p53蛋白基因。另外AT,MCC,APC,Von HipelLindan蛋白基因的突变也在某些组
6、织中找到。对于这些突变,可能的潜在治疗方法是用基因工程的方法恢复这些基因的功能。 六、细胞分化成熟 对于哺乳类细胞来说,每次细胞分裂都会失去染色体末端的端粒 DNA( Telomeric DNA)。对于正常细胞来说,细胞内贮存的端粒DNA足以补充这一丢失。但肿瘤细胞处于持续分裂期需要更多的端粒DNA,因此需要端粒酶(Telomerase)来补充失去的端粒DNA,否则肿瘤细胞不能无限制地分裂。这给抗癌药物发展提供了一条新的途径一使用端粒酶抑制剂。 七、新血管生成 肿瘤需要新血管的生长才能维持肿瘤的生长。肿瘤细胞能诱导血管生成及促进血流供应。假如没有新的血供,实体瘤不可能无限生长,直径不会超过12
7、毫米。因此,若能抑制新血管在肿瘤内的生长就能抑制肿瘤的生长。根据这一理论,80年代以来的许多研究致力于发展血管生长调节物。现已发现几种潜在的靶分子可用于此目的,包括内皮细胞生长因子(VEGF),纤维细胞生长因子(FGF)。这些调节因子的抗体以及多肽分子抑制剂均可发展成抗癌药。目前已有部分在动物模型中显示抗癌治性并进入临床试验阶段,比如 TNP470, Suramin等。 八、DNA修复人民广场地铁站有一家名为“漂亮女生”的饰品店,小店新开,10平方米不到的店堂里挤满了穿着时尚的女孩子。不几日,在北京东路、淮海东路也发现了“漂亮女生”的踪影,生意也十分火爆。现在上海卖饰品的小店不计其数,大家都在
8、叫生意难做,而“漂亮女生”却用自己独特的经营方式和魅力吸引了大批的女生。 正常细胞存在一套完整的DNA修复机制,而肿瘤细胞一些基因的突变使其失去此功能。这给抗癌药物的发展提供了一个新方向:一是可以用基因工程的方法修复这些缺陷;二是可以促进肿瘤细胞的这类突变,使肿瘤细胞对化疗更敏感。 九、细胞凋亡 自70年代以来,研究发现许多细胞组织具有周期性的自我生长调节机制。一些细胞在组织发育的一定阶段将自然死亡。通常把这种现象称为细胞程序化死亡或细胞调亡。这一过程涉及到细胞内外的一系列信息传递过程。进入这一过程的细胞发生一系列的特征性形态学和生化的变化,以至最终死亡。许多人类疾病据说与细胞凋亡的增加或减少
9、有关。肿瘤细胞可能失去细胞凋亡的功能,恢复这一功能可用于肿瘤治疗。现认为大多数临床使用的抗癌药物可引起特定癌症细胞的细胞调亡。另外,与正常细胞相比,肿瘤细胞对细胞凋亡的诱导更为敏感。这或许可以解释作用于细胞分裂的抗癌药物为何更易杀死肿瘤细胞。现发现某些癌基因的激活及肿瘤抑制基因的丢失可抑制细胞凋亡,因此,如能抑制癌基因或修复肿瘤抑制基因功能或许可以解决某些癌症对现有化疗药物不敏感的问题。研究细胞凋亡是近年来分子生物学领域的一个热点,许多与细胞凋亡有关的信息传递、蛋白酶活性的研究可望为肿瘤治疗提供更新的手段(表161)。4、宏观营销环境分析 表161与细胞凋亡有突的基因举例 “碧芝自制饰品店”拥
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