紫杉醇研究进展培训资料.doc
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1、紫杉醇研究进展精品文档紫杉醇的研究进展1.概述紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得,是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。1971年由 Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市,目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限,严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究,以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被
2、称癌症化疗上的新突破。紫杉醇,英文名称 Paclitaxel,别名泰素,紫素,特素,化学名称 5,20-环氧-1,2,4,7,10,13-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯,分 子 量 853.92,分 子 式C47H51NO14。熔点为 213216。紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率 89%98%,终末半衰期平均值为 5.3l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅 5%。1 结构式如下:2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球
3、,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区2-3。研究表明4,植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则以短叶红豆杉叶最高,东北红豆杉及云南红豆杉次之。植物中紫杉醇的含量极低,从植物中提取不能满足临床需求,因此大力种植红豆杉、植物细胞培养、化学合成等是解决紫杉醇来源的重要方法。仇燕等5研究了对数期继代对南方红豆杉细胞培养动力学的影响。其结果表明,对数期继代细胞吸收碳源和硝态氮早于静止期继代的细胞,且前者的生
4、长速度是后者的1.5倍,紫杉醇含量提高了近4倍。进行紫杉醇的半合成也是获得紫杉醇的途径之一。韩小燕等6对半合成紫杉醇类化合物的关键步骤-10-去乙酰基巴卡亭(10-DAB)的羟基保护反应进行了研究。结果表明,利用氯甲酸(2,2,2-三氯)乙酯作为羟基保护基,获得7,10-二(三氯乙氧碳基)-10-去乙酰基巴卡亭(7,10-di(troc)-10-DAB)的反应为连串反应,受时间和温度影响较大。当反应温度为80e,反应时间为2 h,目的产物7,10-di(troc)-10-DAB的反应选择性最好。上述对紫杉醇合成的研究,不仅可以保护稀有的植物资源而且也大大缩短了生产周期。虽然这方面的研究取得了不
5、少成果,但目前进行紫杉醇的大规模工业化生产还有一定难度。2-63. 紫杉醇的抗癌活性的构效关系到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N侧链。紫杉醇的分子式为C17H51NO14,相对分子质量为853.92。紫杉醇的化学结构。3.1 C-13位侧链的化学结构对抗癌活性的影响:紫杉醇分子中的C-13侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C-13位构型由A改为B,则活性下降近20倍,若侧链与C-14位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10倍。C-2c(R)和C-3c(S)是活性的必需构型,同时C-2c
6、位的游离羟基也是必要的。C-2c羟基被B-氨丙基或琥珀酸酰基取代,则水溶性增强,但活性下降;用叔丁基二甲基硅保护C-2c羟基,或使侧链另一部分的酰氨环合成唑啉酮,则其失去活性;C-3c苯基若被甲基取代则活性降低19倍;C-3c羟基若被NH2基取代,活性消失。C-13侧链的自由度很大,它是决定药物分子与微管蛋白有效结合的重要因素之一。研究证实,消除C4-OAc、C3c-Ph和C2-OBz中的任何一个基团,其活性都显著降低,说明疏水基团是发挥药效的必要部分。在人体内(相当于极性环境中)紫杉醇及其类似物分子中的C-13侧链、C4-OAc、C3c-Ph和C2-OBz基组成疏水区,疏水区形成/伞型腔穴0
7、,成为紫杉醇与微管蛋白有效结合的位点,处于蛋白质的核心位置;而由C-3c苯基和C-2c羟基经肽末端以及蛋白质的极性功能团部分与C-2c羟基之间直接作用稳定了药物-蛋白质络合物;亲水区则位于结合位点的外面,接近于水介质,所以,C-3c或C-2c连接的官能团是影响分子性质,如水溶性、电离常数等的重要因素,也是药效团的必要组成部分。3.2 C2-OBz对抗癌活性的影响:大量的研究证实,去掉C2-OBz后,紫杉醇的活性基本丧失。当苯基换成对位苯基取代时,活性显著降低。1.3 C-4、C-5、C-20位上的B氧杂环丁基对抗癌活性的影响:研究表明,当四元氧环打开,形成D裂环紫杉醇时,其细胞毒作用和稳定微管
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