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环境中四环素类抗生素的污染及其对人体健康的影响

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环境中四环素类抗生素的污染及其对人体健康的影响
2013级 七年临床 周博洋
指导教师 公共卫生学院 施致雄 副教授

摘要：四环素类抗生素进入人体后，难以被肠胃吸收，约75%以母体化合物的形式被排入污水。然而，现有的工艺只能部分去除四环素类抗生素，从而导致仍有相当数量的活性成分进入自然环境中。进入到环境中的抗生素会发生降解反应（抗生素的降解是指抗生素通过生物或非生物的过程使其从大分子化合物转化为小分子化合物，并最终转化为水和二氧化碳的过程），但很难得到完全降解，而是产生一系列代谢及降解中间产物，这些产物往往具有更大的毒性。同时，环境中的四环素类抗生素普遍残留还会诱导微生物逐渐对其产生抵抗性，造成抗药性菌群的富集及抗性基因(antibiotic resistance genes，ARGs)的产生。作为近年来日益受到关注的潜在环境生态危险源，四环素类抗生素的研究日益增多。本文在总结相关研究的基础上，对抗生素使用状况进行分析（包括但不限于四环素类抗生素），阐明四环素类抗生素污染现状，探讨四环素类抗生素对人体健康的危害，为抗生素的合理使用提供参考。
关键词：四环素类抗生素 污染 人体健康 合理用药

Abstract:For Tetracycline antibiotics(TCs) , it is difficult to be absorbed by the stomach,which leads to a result that about 75% of TCs will be discharged into the sewage in the form of parent antibiotics.However, the sewage process can only partially remove the tetracycline antibiotics, which leads to a considerable number of active ingredients into the natural environment.Antibiotics in the environment will produce degradation reaction, however, instead of being completely degraded, a series of metabolism and the degradation intermediate are produced, which tend to have greater toxicity.Moreover, tetracycline antibiotics in the environment will gradually induce microorganism to possess resistance,which cause tow bad effects:drug-resistant bacteria enrichment and resistance gene (antibiotic resistance genes, ARGs). As a potential environmental hazard,TCs have attracted increasing attention in recent years. Based on the summary of related research,this paper analysis the usage of antibiotics(including, but not limited to TCs), clarify the tetracycline antibiotics pollution status, and investigate the tetracycline antibiotics’ harm to human health, to provide reference for rational administration of drug(antibiotics)
Key words:Tetracycline antibiotics(TCs) ; pollution ; human health ; rational administration of drug
近年来，PPCPs作为一种新兴污染物日益受到人们的关注。PPCPs,全称是Pharmaceutical and Personal Care Products，即药品及个人护理用品，不仅包括处方药和生物诊断试剂，而且还包括营养品、香水和防晒剂等[1]。药品及个人护理用品与人类的生活密切相关 ，它们在环境中是普遍存在的。其中，抗生素是一种环境中典型的PPCPs残留污染物[2]。抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质，现抗生素的种类已达几千种。
四环素类抗生素(Tetracycline)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等，其结构均含并四苯基本骨架。四环素类抗生素能够抑制细菌蛋白质的合成，因此被广泛用于细菌感染疾病的治疗。
当四环素类抗生素进入人体后，难以被肠胃吸收，约75%以母体化合物的形式被排入污水。然而，现有的工艺只能部分去除四环素类抗生素，从而导致仍有相当数量的活性成分进入自然环境中[3]~[4]。进入到环境中的抗生素会发生降解反应（抗生素的降解是指抗生素通过生物或非生物的过程使其从大分子化合物转化为小分子化合物，并最终转化为水和二氧化碳的过程），但很难得到完全降解，而是产生一系列代谢及降解中间产物，这些产物往往具有更大的毒性[5]。同时，环境中的四环素类抗生素普遍残留还会诱导微生物逐渐对其产生抵抗性，造成抗药性菌群的富集及抗性基因(antibiotic resistance genes，ARGs)的产生[6]。作为近年来日益受到关注的潜在环境生态危险源，四环素类抗生素的研究日益增多。本文在总结相关研究的基础上，对抗生素使用状况进行分析（包括但不限于四环素类抗生素），阐明四环素类抗生素污染现状，探讨四环素类抗生素对人体健康的危害，为抗生素的合理使用提供参考。
一、 抗生素的使用状况
抗生素除了用于人类和动物感染性疾病的治疗，也被作为促长剂添加于饲料中在养殖业中大量应用,因此抗生素用途广泛，用量巨大。根据美国食品药品监督管理局统计数据，美国2014年用于畜牧业的抗生素达到15.4万吨[7]。欧盟对于抗生素的使用要求严格，2006年起禁止抗生素作为促生长剂添加于饲料中[8]。我国是抗生素生产和使用大国，在我国，抗生素不合理使用甚至滥用情况普遍存在。据WHO资料显示，我国抗生素使用率中，门诊感冒患者达75%、外科手术高达95%、住院患者达80%，其中使用广谱抗生素和联合应用的患者占58%，远高于国际上规定的抗生素使用率不超过30%的标准[9]。某医院对其抗生素使用情况进行分析，结果显示，其抗生素使用率达到了48.98%。其中使用率最高的科室为儿科，达到100%[10]。
四环素类抗生素由于价格低廉在世界各国特别是发展中国家大量使用。美国2014年用于畜牧业的15.4万吨抗生素中，四环素类抗生素占43%[7]。我国是世界上四环素类抗生素的生产、使用和销售大国，2008年四环素类药物仅出口量就达1.34万吨[11]。
二、四环素类抗生素污染现状
四环素类抗生素使用量巨大，同时其相对稳定，因此其易在环境中残留。近年来，许多研究证实，环境中残留大量四环素类抗生素，在水体、土壤中甚至动植物体中均可被检测到。
1．四环素类抗生素在水体中的残留
水环境中抗生素的主要污染来源包括医用抗生素、农林牧渔用抗生素(包括畜用抗生素、水产养殖业用抗生素和林业用抗生素等)、企业废水中的抗生素等[12]。水中大量存在的抗生素会导致水体的污染，使水体中细菌产生耐药性。近年来，关于水体中四环素类抗生素及其抗性基因的报道已经比较普遍。对上海某养殖场废水中磺胺类和四环素类抗生素进行定量检测的结果显示，2种四环素类抗生素总量为294.0~376.1μg/L，3种磺胺类抗生素总量为197.7~323.0μg/L[13]。那广水等[14]对我国北方地区水体中抽取13个样品进行四环素类抗生素残留量检测，结果显示，四环素类抗生素普遍检出，浓度分别达到四环素1114.27μg/L、土霉素2175.65μg/L、金霉素149.09μg/L和强力霉素187.45μg/L。刘冲等[15]检测了2家城市污水处理厂污水处理系统中四环素类抗生素耐药菌，结果显示，2家污水处理厂污水处理系统中均能检出土霉素、四环素、金霉素耐药菌， 3种耐药菌的浓度均在加氯消毒出水中为最小，为0～103 CFU/mL，在外排污泥中最大，为105～107 CFU/mL (CFU，即Colony-Forming Units,为菌落形成单位,CFU/mL指每毫升液体中含有的微生物群落总数)。Zhang[16]等对四环素在水中的生物利用度对大肠埃希菌的耐药性进行分析，结果显示，大肠埃希菌抗生素抗性基因的激活与细胞内四环素类抗生素浓度成线性关系。
2. 四环素类抗生素在土壤中的残留
抗生素进入机体后，大部分以原体形式排出体外，从而进入土壤环境中。在浙北地区畜禽粪便和农田土壤中进行四环素类抗生素残留量的检测，最终发现，施用畜禽粪肥的农田表层土壤中土四环素的检出率分别为88%, 残留量为0.107mg/kg。施用畜禽粪肥农田表层土壤四环素的平均残留量为未施畜禽粪肥农田的13倍[17]。土壤中的抗生素会对陆生生态环境造成一定影响，例如氧四环素会对土壤呼吸和硝化作用产生影响，实验结果显示，在呼吸实验中，氧四环素在初始阶段对土壤呼吸其最高抑制率为20.7%；在实验后期则出现一定激活作用，最高激活率为218%。在硝化实验中，氧四环素在土壤中对微生物硝化作用的抑制率为50%[18]。申龙[19]等研究了四环素对微生物数量的影响，结果发现，四环素随着浓度的升高，显著的抑制土壤细菌的数量。
3. 四环素类抗生素在植物体及动物制品中的残留
植物会通过吸收作用聚集土壤中的抗生素。常见的蔬菜，如小白菜、白萝卜对四环素类抗生素有吸收作用，作物组织中抗生素的浓度随土壤中浓度的升高而增加，表现出显著的正相关。当粪肥中抗生素浓度由20 mg/kg增加到50 mg/kg时，两种蔬菜体内残留的四环素类抗生素含量均出现不同程度的增加[20]。在山东省济南市出售的动物性食品中，四环素类抗生素均有残留检出，在抽取的272份动物性食品中，金霉素残留超标率最高，为31．25％，四环素残留超标率为26.10％，土霉素残留超标率为24.26％。
三、 四环素类抗生素对人体健康的危害
1、耐药菌的产生：在抗生素的长期作用下，抗生素抗性基因(ARGs)频率不断升高，机体内会产生大量耐药菌。耐药菌产生后，会通过不同的方式在人与人之间，人与动物之间传播。

来源：美国疾病预防控制中心（CDC）2013年发布的报告《Antibiotics Resistance Threats in the United States, 2013》
1953年人类发现了第一个四环素耐药的细菌痢疾志贺菌。两年后又发现了第一个耐四环素、链霉素和氯霉素的多重耐药志贺菌属病菌[22]。养殖场中的动物是抗生素耐药菌的主要来源，Lance B. Price[23]对某养殖场工人耐药菌携带数量进行了调查，结果发现，养殖工人携带的耐药菌数量是普通社区工人携带量的32倍。医院是耐药菌的高发地点，某医院对患者的幽门螺杆菌对四环素耐药进行研究，结果发现，四环素耐药率达5%[24]。耐药菌对人体健康有很大危害，据美国疾病预防控制中心统计，在2013年，美国至少有2,049,442人因耐药菌而致病，其中有23,000人因此死亡[25]。
2、对肠道微环境的影响
各种直接或间接摄取的抗生素进入人体肠道后可以改变肠道菌群的构成，造成菌群失调[26]。菌群失调可引起多种肠道疾病及非肠道疾病，如抗生素相关性腹泻、伪膜性结肠炎、肠易激综合征、脂肪肝、肥胖、心血管疾病、代谢综合征和自闭症等[27~29]。研究发现，肠道微生物丛的组成种类和数量与宿主的肥胖有关，无菌小鼠含有的脂肪量比正常饲养小鼠低42%，如果将微生物丛植入到无菌小鼠体内后，导致脂肪总量增加57%[30]。提示肠道微生物丛可以明显的促进小鼠对热能的摄入，促使脂肪的沉积，触动全身性炎症反应。陈立平[31]等的研究发现，炎症性肠病（IBD，包括克罗恩病，CD和溃疡性结肠炎，UC)患者肠道菌群明显失调，其多样性明显降低，拟杆菌门(Bacteroidetes)比例增高，厚壁菌门(Firmicutes)菌群及其代表菌属普拉梭菌属(Faecalibacterium prausnitzii)菌群数量显著减少，而且CD患者肠道溃疡与非溃疡部位菌群组成也存在显著差异。Gosiewski[32]发现，在1型糖尿病和2型糖尿病患者粪便中，念珠菌（Candida fungi）出现频率较高，且在2型糖尿病患者粪便样本中，数量与患者血脂相关。有学者研究了肠道菌群异常对自闭症发生的影响。Parracho[33]等观察发现，自闭症患儿肠道菌群结构异常，与正常儿童相比，肠道厌氧梭状芽孢杆菌种类和数目明显增多，如艰难梭状芽胞杆菌(C．difficile)。James B.Adams[34]的研究发现，患儿自闭症的症状越重，就越易患有肠胃道疾病，反之亦然，这可能是因为肠胃道疾病导致自闭症加重甚至产生。
3、对孕妇及新生儿的危害
妊娠期是女性一个特殊的时期，在妊娠期内，药物作用与非妊娠期相比有很大差异，并且胎儿各器官对药物的敏感性在妊娠中的各个时期也不相同。J.Stokholm[35]研究发现，在妊娠期任意阶段接受抗生素的孕妇与孕期未经抗生素治疗的孕妇相比，阴道葡萄球菌属（Staphylococcus）定植率增加；在妊娠晚期（妊娠后三个月），口服抗生素的孕妇，阴道大肠埃希菌（Escherichia coli）定植率增加。Vidal[36]研究了抗生素对新生儿体重的影响，结果显示，在妊娠期使用抗生素的孕妇所生新生儿体重平均低138g。美国食品药品监督管理局( FDA) 依据药物对胎儿的危害性将妊娠用药分为A、B、C、D、X 5 个级别，四环素属于D类，即: 已有证据证明对胎儿有危害、但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，慎重使用[37]。四环素的荧光物质可在牙釉质或骨骼中沉积而影响胎儿和新生儿的发育, 严重者会宫内发育缓慢，而且容易经过胎盘和渗入乳汁, 禁用于妊娠期和哺乳期[38]。四环素有致畸危害，刘臻[39]等研究四环素、氯霉素、红霉素3种抗生素对热带爪蟾胚胎发育的毒性影响，结果发现，3种抗生素对热带爪蟾胚胎的发育毒性从大到小为四环素、氯霉素、红霉素，0.5 g/L四环素导致胚胎全部死亡；20％，0.25 g/L四环素造成的总畸形率为75％。在大鼠实验中，若在生命早期使用抗生素，新生大鼠细胞因子平衡被破坏，血清IL-12及IFN-γ显著下降[40]。
4、 对肝的危害
四环素是一种临床运用较久的广谱抗生素，其主要毒副作用包括致肝脏小滴型脂肪变性，研究发现，四环素作用后引发肝脏多种基因表达改变，同时导致能量代谢抑制，蛋白质合成和降解增加，抗氧化体系受损，信号转导基因表达改变促进凋亡发生，以及药物代谢相关酶系基因抑制等[41]。乙型肝炎病毒（HBV）的共价闭合环状DNA（cccDNA）在HBV感染中起重要作用，Naoki Ogura[42]发现，一种四环素诱导HBV表达细胞能高效表达cccDNA，与普通细胞株相比，该细胞株的cccDNA产生水平更高。
四、 展望
许多研究证实四环素类抗生素在环境中广泛存在，大量抗生素会对生态及人体健康造成严重危害。因此要避免抗生素的不合理使用。相关部门应进一步加大对抗生素的监管力度，制定相应的政策和指导意见，规范抗生素的使用。医务工作者应加强合理用药的观念，在临床工作中，更加合理地使用抗生素。同时，社区、医院等机构应加强合理使用抗生素的健康教育，提高人们的认知程度，有效改变其行为习惯，减少不合理用药现象。
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