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第二讲：构效-第一节精品资料第二章 化学结构与药理活性(chemical Structure and Pharmacologic Activity )药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系，是人们一直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，随着作用机理的深入研究和阐明，人们逐步认识到，试图跨越复杂的过程，建立药物化学结构与活性之间的直接联系是十分困难的。如果把这个复杂的过程分成三个阶段，探索在各个阶段中的构效关系，那么这种关系就较易建立，也更为有效。这三个阶段分别称为药剂相(Pharmacentical Phase)、药物动力相(Pharmacokinetic phase)和药效相(Pharmacodynemic phase)(表21)。第一节 药物动力相的构效关系药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。药物动力相介绍内容包括：药物的转运、影响药物到达作用部位的因素、药物的构效关系三部分。一、药物的转运药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程后，只有一部分药物到达作用部位与靶组织的受体相互结合产生药理作用。了解药物在体内的转运过程，对于认识药物的构效关系，进而从各种途径优化药物的生物利用度(Bioavailability)，满足治疗对药物的各种要求有很大的意义。药物的吸收：药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百,其它途径都有吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称重吸收，这也是一种吸收。药物的分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织,药物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间，达动态平衡。血浆中有6%-8%的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合(Protein binding)。使药物的一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布式,对血液中的游离型药物浓度带来较大影响。药物的消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄(Excretion)，这种排泄和口服途径的肝代谢(Metabolism)一起，称为消除(Elimination)。组织分布蛋白结合血液 药物 （游离型） （结合型）药物肌肉或皮下注射作用部位（受体）静脉注射 药理作用 肝消化道吸收代谢排泄重吸收胃肠道、皮下、尿、胆汁肾小管肌肉等部位肺等部位肠肝循环 药物在体内的过程二、影响药物到达作用部位的因素药物到达作用部位的比例受两大因素的制约：一是药物分子因素，即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。它包括溶解度(Solubility)、分配系数(Partition coefficient)、电离度(Degree of ionization)、分子间力(Intermolecular forces)、氧化还原电位(Oxidationreduction potentials)、电子等排(Isosterism)、官能团之间的距离(Interatomic distances Between fuctional groups)和立体化学(Stereochemisty)；二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，也就决定了药物的生物利用度。在这部分我重点介绍：药物吸收、药物向生物作用部位的分布、药物的蛋白结合、药物从体内的消除四个方面的内容。(一) 药物吸收1 药物的分配系数分配系数P的定义：P=C(生物相)/C(水相)药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。目前，最常用的是正辛醇(Octanol)和水系统，并用Pow表示在该系统测得的分配系数。P值越大，则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相对亲和力的度量。有时，由于各种化合物的P值差别很大，所以常用它的对数lgP表示。药物的分配系数取决于它们的化学结构。由于药物的化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数(Hydrophobic constant)来表达取代基的疏水性。其定义为:x=lgPx-lgPH若用取代基X取代母体化合物的氢原子，取代基X对分子分配系数的贡献x为取代后分子的分配系数lgPx与取代前分子的分配系数lgPH之差。值大于零，表示取代基具疏水性；值小于零，表示取代基具亲水性。同一取代基与芳香族母体或脂肪族母体相联，所表现的疏水性贡献有差异，应予以分开。氢原子的值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素的值都大于零，氨基、羧基、硝基和氰基等基团的值都小于零，这表明非极性基团具有疏水性，极性基团具有亲水性。2.药物的解离度有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可以以非解离的脂溶性的或解离的(脂不溶性的)两种形式存在。由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，所以它只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。因此，有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH值有关。酸性药物在酸性条件下吸收较强。碱性药物在碱性条件下吸收比酸性条件下强得多。如：苯巴比妥(pKa=7.4)为弱酸，在pH2时，100不解离，在pH12时，100解离；阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2左右)99以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8条件下，肠道中吸收率为0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱，pH1时，其胃吸收率为0，pH78时，肠道的吸收率为41-54。3其它部位的吸收除胃肠道外，其它部位如肺、眼、皮肤、肌肉和口腔都能吸收药物，脂溶性药物易吸收。体内不同部位对药物吸收所需分配系数不同，有如下规律：胃肠道吸收 lgP=0.52.0口腔吸收 lgP=45.5皮肤吸收 lgP2如苯丙胺类为中枢兴奋药，氟苯丙胺类为减肥药，它们的口腔吸收与药物的分配系数呈正相关线性关系。(二)药物向生物作用部位的分布药物的组织分布对其生物活性有巨大影响。药物进入血液后，经随机运行到达生物作用部位。药物与机体各种组织的亲和力是不同的，这种药物与组织的亲和力在很大程度上取决于药物的理化性质。如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH7.4时脂水分配系数成正比。药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度(Potency)和持续时间(Duration)。如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。相反，如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系。该药物在生理pH7.4时的分配系数为2。静脉注射几分钟内，在许多组织达到较高的药浓度，包括中枢神经系统，从而迅速催眠。但血药水平在10分钟后迅速下降，失去催眠作用。其原因不是药物的代谢和排泄，而是药物通过再分布，积累于脂肪和肌肉中。药物通过胎盘屏障原则上亦取决于药物分子的脂溶性和解离度。药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩散，它对胎盘的作用基本上分为两种类型：一种是在妊娠早期的器官形成期间，母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。影响最大的例子是酞胺哌啶酮(Thalidomide)，在妊娠第5到7周服用，导致产儿缺臂少腿；第二种作用出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂，它可以高浓度进入胎儿体内，由于胎儿和新生儿对某些药物的代谢能力有限，导致新生儿抑郁症。(三)药物的蛋白结合1、 药物蛋白结合分可逆和不可逆两种不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键与蛋白结合。蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。2、 药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响以抗生素A为例来说明这种影响：A的蛋白结合程度很高，尽管其总浓度很高，但大部分呈结合态，游离药物浓度较低，故其药理作用较低。因此，药理作用强弱，在有蛋白结合时，并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓度。3、 药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物-蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。（四）药物从体内的消除药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。1、药物的肾排泄肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌三个过程。只有游离药物才能被过滤，而结合药物不被过滤。被过滤的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物则随尿排出体外。肾小管的分泌是主动转运。青霉素的迅速消除即由主动转运所致。羧苯磺胺(Probenecid)为一弱酸，它竞争地抑制青霉素的肾小管分泌，从而增强了青霉素抗菌作用的持续时间。2、药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，即在肠pH条件下解离，不能被重吸收的离子。3、生物转化药物的生物转化是药物清除的组成部分，经过生物转化，不仅所吸收的药物有所减少，而且几乎所有的反应都使代谢产物极性增强,便于代谢物排出体外。药物代谢的主要部位在肝脏，但也涉及其它部位。药物的生物转化反应多种多样，许多药物经若干途径代谢。药物的生物转化因物种不同有很大差，一般而言，药物在人体内代谢要慢于实验动物，因此在实验动物上没有活性，而在人身上可能有很强的效应。对不同的物种，生物转化反应及代谢物也可能不同。三、构效关系综上所述，就药物分子因素而言，其化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢产生影响。药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。这里，通过一个实例来说明这种构效关系的存在。苯唑青霉素(A)苯环上增加一个氯原子，即邻氯青霉素(B)，增加两个氯原子为二氯青霉素(C)，我们来考察它们的构效关系（图27）。图28为分别口服3种药物的血药水平与时间的曲线。其血药水平依次为A、B和C。它们的差别是否因吸收不同引起的呢?在尚未确定其分布和消除前，还不能那么说。图29是分别静注3种药物的血药水平与时间曲线。由于静注的吸收是100，3条曲线的差别仍很大，说明影响的原因不是吸收。用吸收分数F比较它们的吸收，它是口服曲线下面积与静注曲线下面积之比，结果表明，3个药物的吸收系数均为74%(6)，可见3种药物的吸收没有显著差别。1 再比较它们静脉滴注所得血药浓度与时间曲线，滴注在3h内，它们的稳态血药浓度Css差别很大(图210)，由该图计算获得的药物动力学数据列于表26。这些结果说明，3种药物血药浓度的差异是由它们的消除及分布不同引起的。它们的消除速率常数随氯原子的增加而减小。比较B和A，B的表观分布容积Vd（表观分布容积是指静脉注射一定量药物，待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药占有的血浆容积）明显小于A，而B的略小于A的，两者都支持B的Css高于A的Css。比较C和B，两者的Vd一样，而C的比B的小得多，因而C的Css最高。至于氯原子的增加与表观分布容积差别的内在原因还有待进一步研究。总之，药物分子的结构变化可能引起下列药物动力学性质的变化：（1）吸收的速度(Ka)和级；（2）分布容积(Vd)；(3)代谢的速度(Km)和类型；(4)对血清蛋白和其它生物高聚物“非特异”结合的亲和常数(Ka)、解离常数(Kd)；(5)消除的速率(Kel)类型和消除率(CL)。这些性质与药物的化学结构之间有着客观的构效关系，在同系列化合物中，可能存在定量结构药物动力学关系(Quantitative sructure-pharmacokinetics relationships,QSPR)。仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢13