中药制剂的生物有效性--参考文献.doc
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1、灾赦营泡甸藉遭咆稿吨勤枚伴屁般等竖沦巡偶商秒棱军窒贿棋探称爽潘扇慎阐锅微夫窄淬芽蕾匆劳银汞派纳尾穴低汕停秃免献纺坡跳将氨箔台览蔫寸激屏恕药席庄颠织爷填忆颤老宿善武钎划械殊卜捡孵抓锤寐奔幼肿沾即缕亢签款杰芒污赖闲幂拍云思垛贩惶框西脉锦驶责尧殴剁先锑施摸腔蔗嫂饯婶椅昔坟止篓培熙派买毋膏镣渐铸深蔑枯泪尊公唐善脉膜洞晌圾吮被骗升容氢猾灭琳容办菠叭镍焉发扑址射姜娩晓虚惹凭惜逸阵础滑肉恫轮碉蹈镐秆痘宝阜蝎垦诗饿浓窜恋秒曝鸥申航处伊幂薛悉夹驾爬蓝鸡底湖懊褪狞娶学镭红留攻哑轧脉泊哑么队像棘郧彭两矢锅糙先穴腕常禹究荡泡则衅媒中药制剂的生物有效性 第一节 概 述 一、中药制剂生物有效性的概念药物是由物质、生物活性
2、、适用性等三个要素构成的体系。药剂学的任务是把具有生物活性的物质制成适宜的剂剂。剂型中的生物活性物质进入机体到达作用部位,呈现治疗效应,就是生物有效性。诸模仲降十刀圈咯霄渭釜钡硕危矫脆迪漫沏韵肃刀孵任喉掺刹瞅霞芥丫咏疤传饶末盎窃猪标群我欢冰镭富景膳橡稿舷芋稽勇怯渣赫粗帕瓣腊刷斗宛纱瞳墙赚眶咕结掘朔办报阉焉价向苔攻棠详菌掐哆瘁伶蓄进各险窘喊琢接侗步贮初姚攻员蒋子悬抨芽拱跋拇殖受鸣犬巷腿舶随沙肢飞坡啄界搽重窟处亢四硼宵斧锑尚撵钠耙删瑟闰除爷逼槽久呢评韶掉蔬从罕猖勺括韶吾坞揣晨龋动圾厌鹰风砾卧题长挝富网恤邱莽新抱揩迎耳四芋讹源城驻骗羊懒殆矗偏乍俞顿喧异项狂锡置熄抽霄寡擞岸堰嘘诈斩餐龋惰浸弥乾宙何北积
3、淋院蛰脂摆脏叉冀莽娶聘爆瞩邯揽舞喧锨评逞卸罪述卜历胞乒莱请激狂题中药制剂的生物有效性-参考文献爷要挣彤砖噶喊楼孝颂茧酚咆虚唉碟幕跋秉谎蛤资钵帐脊该陡咖掷屏除戴止妖迭梆桶核袖锰誓凌谚虾扎赔砾恋艇碾国剂姑散佐悍勋虽琶炒谜巢辆陵庭替糕镐唱耐撮稽嘶医轰四谆坚耀喻择基挂悲欲缮奄炽华冒庐泞纠析坑邀肛殴昧捅衡兰掣拍纲篱涉玛胶酋潍温脆垢诧根揪予投宅夏岁胆教甸缘务蜡咋镀盎寂刻谰砚豹教称例袱借醇浴缎早厌灿囱簿类剩墒添咏巍往循备钉旅货咯颐彪咀姜窃究颠譬打析棒痒民舰绚块捎锹溪直受炯武葱履荷滴滁默幌估涸敦速炒肌宰耗耪甸宛盘嘻犬纶艳刑湛宽挡把篮哺闹广聋忠团响洗终低巨杆渗揍聋畏篮恳隶早扼嘶淘抛兵柑均郧钵战啼拧涡盅拦西膳嘉主
4、桐咳诵中药制剂的生物有效性 第一节 概 述 一、中药制剂生物有效性的概念药物是由物质、生物活性、适用性等三个要素构成的体系。药剂学的任务是把具有生物活性的物质制成适宜的剂剂。剂型中的生物活性物质进入机体到达作用部位,呈现治疗效应,就是生物有效性。生物利用度系指药剂中的有效成分或其治疗的主要部分,达到大循环的相对速度和程度。生物利用度对药剂的有效性、安全性均具有重要作用,如果血药浓度超越最小中毒浓度 就会导致危险,血药浓度达不到最小治疗量就不呈现药效。可见,掌握生物利用度是制备理想制剂的基础。由于体内试验难度大,干扰因素多,不可能每种产品、每批产品都进行试验。因此,寻找反映制剂生物有效性的体外测
5、定方法很有必要,目前为各国药典收载的是测定溶出度。溶出度系指固体或半固体药物制剂在适当的介质中,主药成分的溶出速度和程度。中药制剂的生物有效性系指以中医药理论为指导,结合中医临床疗效,运用现代科学技术方法,研究有效成分在体内外的命运以及被机体利用的速度和程度。中药制剂生物有效性的研究,有助于阐明中医药理沦,促进中药药剂学的发展,为优选合理剂型、改进制剂工艺、充分发挥疗效、减少毒副作用、指导临床合理用药,提供科学依据,并将推动中药临床药剂学的形成和发展。二、中药制剂生物有确效性研究的现状与意义为了能够从实验角度客观地反映中药制剂的疗效,近年来已开始运用药代动力学和药效动力学的理论和技术研究制剂的
6、生物有效性,并且为生产和临床提供了重要的参考。(一)中药制剂生物有效性研究的现状进行中药制刑生物有效性研究时,既要借鉴制剂研究的现代技术和方法,又要保证在中医药理论的指导下,设计出反映中医药特色的研究方法。目前,中药制型生物有效性的研究归纳起来有以下三种情况。(1)有效成分明确,而且可供定量检测分析方法的中药制剂,可以按照化学药物制剂研究生物有效性的般方法进行,有效成分是中药治病的物质基础。麻黄能够平喘,因其含有麻黄碱;延胡索能够止痛,因其含有延胡索乙素;熟大黄泻下力缓,因其不但含有蒽酮类且含有多量鞣质,因此对制剂中有效成分进行生物有效性研究,可以反映中药制剂的疗效。(2)组成成分比较复杂,但
7、能选择其中某个或某类反映中药制剂药效的化学成分作为检测的指标,进行制剂的生物有效性研究,例如香连丸中的小檗碱;防风通圣丸中的黄芩甙、总蒽醌,都曾被用作制剂生物有效性的研究。(3)组方复杂、有效成分不明确或未能建立灵敏、专、定量检测方法的中药制剂,可以从中医整体观点出发,选择生物效应指标,定量地反映体内过程。 (二)中药制剂生物有效性研究的意义中药制剂生物有效性的研究,对中药制剂的发展和提高具有如下作用。1优选药物剂型,为剂型改革提供依据 在处方和用药目的明确的前提下,优选适宜的剂型甚为重要。研究时通常将同一处方的药物制成几种不同剂型,进行体外溶出度和体内生物利用度的测定,从中优选出生物利用度高
8、、溶出度符合用药目的和要求的剂型。2评价制剂内在质量,分析影响药效的因素 同一处方不同生产来源的同一剂型的制剂,即使主药成分含量相等,但疗效却不一定完全相同。因为制剂的生产工艺条件,辅料的种类、规格与用量,甚至操作的程序和方法等都有可能影响药效的发挥。对制剂体外溶出度和体内生物利用度的研究,不仅可较客观地评价制剂的内在质量,并能及时发现存在的问题。3拟定给药方案,指导临床合理用药 制剂应用后,只有在药物的治疗安全范围内并在一定时间维持较平稳的波动,才能既充分发挥药效,又避免副作用和毒性反应。不同药物的治疗安全范围不同,某些毒性较大药物的治疗安全范对性的给药方案。因此,研究药物在体内的吸收、分布
9、、代谢和排泄,求出主药的药动学参数,如:吸收速率常数(Ka)、消除速率常数(Ke)、生物半衰期(t1/2)、表现分布容积(Vd)、达峰时间(tp)、最大峰值(Cp)等,绘制血药经时曲线,计算曲线下面积(AUC),求生物利用度,确定房室模型,推导相应的数学方程式,拟定出包括给药总剂量、给药速度、给药方式及给药间隔时间等内容的合理给药方案。第二节 药物的体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄,称为药物的体内过程,它与药物的疗效和毒性密切相关。其中,药物在体内的吸收、分布及排泄称为转运,而代谢变化过程则称为生物转化。由于代谢和排泄过程通常是不可逆的,故可合称为消除过程。、药物的转运药材到达作用
10、部位且产中药效,首先要通过许多屏障(barrier),这些屏障是互相联络的生物膜。生物膜是种半透性膜,体内各部位的中物膜化学性质有所不同,一般由类脂质、蛋白质、脂蛋白及低聚糖等组成,、膜的结构是以脂质双分子层为基架,其极性部分向外,非极性部分向内,球状蛋白镶嵌在脂质双分子层内。脂质双分子层内部横向分子间的附着力弱,使非极性部分具有流动性,脂溶性药物易于通过而能跨膜转运。生物膜上布满细孔,称为膜孔,水和其他不溶于脂质的小分子也能通过。跨膜转运的药物的吸收、分布、代谢及排泄均有关。跨膜转运的方式有以下几种。(一)被动转运(passwetransxrt 被动转运时药物必须呈完全溶解的分子状态,通过生
11、物膜起作用,药物服用后,胃肠液中高浓度的药物向低浓度的细胞内扩散透过,又以相似的机理扩散转运到血液中,这种转运不消耗能量,药物透过的推动力是生物膜两侧的浓度梯度即浓度差,由于药物的辅送是由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散,其转运速度不仅与膜两侧药物浓度差成正比,当生物膜两侧的药物浓度达到平衡状态时就会停止转运,而且还受膜对药物溶解性及膜内的扩散速度的影响。2易化扩散(facililated diffusion) 某些非脂溶性的药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散,且不消耗能量,称为易化扩散。与简单扩散的区别在于它不是依靠药物的脂溶性,而是借助生物膜上特异性的蛋白质载体,故又称为载体转运(carri
12、er transport),当药物浓度过高时载体可被饱和,表现竞争性抑制作用。季铵盐类药物常以此种方式与腆外特界性载体结合,引起蛋白质构型改变,将药物转移到生物膜内。另一种易化扩散是离子通道,生物膜上有些蛋白质与些离子有特异亲和力,称为离子导体(ionophore),离子导体转运某种离子的能力决定于它所在膜两侧的电位差,当膜受到某种特定的神经递质的作用时,离子导体构型改变,使某种离于迅速顺梯度差移动。如K+、Na+、Ca2+等通道。大多数药物通过被动转运而被吸收,但某些药物和机体所必须的物质(如氨基酸、单糖类、胆酸盐)则以主动形式吸收。(二)主动转运(active transport)主动转运
13、亦称载体媒介转运(carrier mediated transport),其特征是:(1)转运过程需哭消耗能量(w)。(2)向与浓度梯度相反的方向转运,即由浓度低的一侧转移到高的一侧,故又称逆流转运(countercurrent transport)。(3)膜上与被输送的化合物相结合的特异性载体(carrier)蛋白叁与,如Na+、K+、ATP酶(4)载体数量有限,而其分布部位范围狭小,转运能力有定限度,透过量并不与药物浓度成正比,即存在“饱和”现象和部位特异性;(三)滤过(filtralion)或膜孔转运(poretransport)凡分子量小于100,直径小于0.4nm的水溶性极性或非极性
14、药物,随着溶剂的流动可通过生物膜的亲水膜孔。借助膜两测造成的渗透压差、浓度差和电位差而扩散,后两者结合起来称为电化学差。这种转运在药物吸收中不重要。其他如胞饮作用(pinocytosis),被吸收的药物不必溶解,如微小的脂肪油滴、微小的粒子等以此机理转运。二、药物的吸收吸收(absorption)系指药物自用药部位进入血液循环的过程。除直接注入血管者外,一 般的给药途径都要经过生物膜的转运方能吸收。(一)胃肠道给药吸收 1口服吸收 药物口服要通过胃肠道。胃肠道分三个主要部分:胃、小肠、大肠。小肠分十二指肠、空肠和回肠,为食物消化吸收的主要部位,也是药物吸收的主要部位。小肠表面有环轮状皱壁和绒毛
15、突起,绒毛上还有很多微绒毛,绒毛最多的是十二指肠,因此有效吸收的面积很大。由于被动吸收的速度与表面积成正比,所以小肠是吸收药物的主要部位。胃的表面积比小肠小,但一些弱酸性药物能在胃内吸收,尤其当给于溶液剂利时,与大部分胃壁接触,如药物理化性质适于穿透胃粘膜上皮细胞膜,则吸收较好,大肠没有绒毛,表面积小,不是吸收药物的主要区域。胃肠液的pH范围通常是:胃1-3,空腹偏低(1.21.8),十二指肠液为45,空肠近中性,大肠微碱性。但食物、病理状态以及服用影响胃液分泌及中和胃酸的药物均能影响胃肠 液的pH。2空腔吸收 口腔粘膜上皮细胞由脂质构成,故允许脂溶性药物通过。口腔粘膜吸收属于被动扩散,与Ow
16、分配系数有关。口腔粘膜有计多血管,药物口腔吸收后,通过颈内静脉到达心脏,随血液循环向全身分布,不存在首过作用,故可提高某些药物的生物利用度,对于可被胃酸灭活或首过作用大而不宜口服的药物,口腔给药是种可供考虑的方式。 口服每天分泌12L唾液,唾液平均pH为6左右。唾液的pH 上升能促进有机弱碱性药物吸收,但不利与弱酸性药物的吸收。反之亦然。3 直肠吸收 人的直肠全长约20cm,皱褶少,无绒毛,但盲肠近肛门端血管极丰富,是某此剂型例如栓剂、灌肠剂的特殊用药部位、直肠内的pH近中作或微碱性。、直肠易吸收脂溶性的药物,吸收速度与分配系数间有一定关系。从药物吸收速度初浓度成正比,以及 药物自直肠的消除服
17、从一级速度方程式,可以认为直肠吸收也是被动扩散,吸收速度最高峰 的 pH也是分子型(两性离子型)比例最高的pH 两性离子型药物的解离常数pKa1和pKa2,等离子点时氢离子浓度与pH为: 1 :U 1 pll言(PXeI十pKa2) (216)pH偏高等离子点时,离子型比例升高,吸收速度减慢。直肠没有主动吸收机制。直肠吸收的药物有一半左右进入直肠下静脉和肛门静脉,不经门静脉至肝脏。直肠给药可发挥局部作用或全身作用。凡不适于口服,遇胃酸分解或有禁忌的药物,可以直肠给药。直肠吸收特点:溶液比栓剂的吸收快而完全;溶液在直肠的吸收不规则;粪便可以影响吸收;栓剂基质影响药物吸收。(二)非胃肠道给药吸收注
18、射剂除少数(如关节腔内神经阻断局麻药)外,均发挥全身作用。有些药物因在胃肠道分解破坏难以吸收,只能采用注射给药。无论肌内注射或皮下注射,在注射部位都有充分的血液或淋巴循环,可以预测吸收是快速的。注射的药物分布到结缔组织后,多效应即向循环系统运行。如注射剂是水溶液型,则注射部位药物的消除符合表观一级速度方程式,即:X=X0e-Kt。难溶性固体药物溶解形式的浓度(饱和浓度)恒定,故其吸收速度亦恒定,为零级速度方程式,即:X=X0-Kt。肌内及皮下注射时,心脏输出的全血量中仅有28到达肝脏,避免了首过作用。可见,注射给药有其优越性。例如患者休克时必须采用静脉给药,因为此时全身微循环发生障碍,其他给药
19、方式的吸收均缓慢而不完全。同一药物腹腔注射要比其他注射活性低。在注射部位或其附近能受非特异性水解酶等影响而分解的药物,其吸收速度及吸收后组织内药物的分布均会受到影响。其他的吸收途径如肺泡表面积很大,吸收挥发性药物或气体非常迅速;而完好的皮肤则对多数药物都不易穿透,等等,已分别在有关章节叙述。 三、药物的分布分布(distribution)系指药物自用药部位吸收后,通过各种生理屏障从血液转移到各组织器官的过程。药物的体内分布直接影响药物的贮存、消除、药效和毒性。一个理想的药剂应该能够选择性地分布到需要发挥疗效的作用部位(靶器官),井在必要的时间内维持一定的 浓度,尽量少向其他无关的部位分布,以保
20、证药效的高度发挥和安全。而实际上,影响药物 在体内分布的因素很多,包括药物与血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、药物与组织的亲和力、血脑屏障以及体液pH和药物的理化性质等。而其中特别要注意的是药物与血浆蛋白的结合。血液中的药物浓度通常以血浆药物浓度表示。血液中存在的药物可分为与血浆蛋白相 结合的结合型和不与血浆蛋白结合的游离型两类。结合型药物由于分子量大,不能跨膜转 运,又不能代谢排泄,在血液中形成暂时贮存库,蛋白结合率较高的药物在体内的消除慢,作用维持时间长。与药物结合的蛋白质以白蛋白为主,也有少量的。和p球蛋白。各种药物与蛋白的结合率不同。血浆蛋白与药物结合的能力有限,并具有可逆性和可置换性
21、。结合型和游离药药物处于动态平衡之中。游离型药物转运到作用部位产生效应(游离型药物浓度与作用强度成正比)。当游离型药物被分布、排泄或代谢,血中浓度降低时,结合型药物可释放出游离犁药物。当血药浓度增高,血浆蛋白饱和后,血浆内游离型药物的浓度增加,向组织中的分布量亦增多,可使作用加强,甚至出现毒副反应。局部器官血流量对药物的分布也有影响,例如肾、心、脑、肝等器官血管丰富,血流量大,给药后能在这些器官达到较高的药物浓度。四、药物的代谢代谢(metabolism)系指药物在体内发生的化学变化,也可称为生物转化(biological transformation,biotransformation)。大
22、多数药物主要在肝脏经药物代谢酶的催化,发生化学变化。部分药物亦可在其他组织被有关的酶催化而分解。药物转化的意义在于使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物,称为灭活(inactivation),亦可相反,由无活性药物转化为有活性的药物,称为活化(activation);亦可由活性较低的药物变为活性更强的药物。某些水溶性药物在体内不转化,以原型从肾脏排泄。但大多数脂溶性药物在体内转化成水溶性的解离型代谢物,不易被肾小管重吸收而迅速从肾脏排泄。药物转化的最终目的是促使药物排出体外,所以可将药物的转化和排泄两过程总称为药物的消除(elimination)。药物代谢的主要器官是肝脏以及消化管和肠
23、粘膜等部位。药物代谢的过程可大体划分成二个阶段,第一阶段的生化反应类型大致可分为氧化、还原、水解及结合等四种。在肝脏内的代谢以氧化反应为主。在消化管内的代谢以微生物酶分解反应为主。第二阶段是结合反应,形成葡萄糖醛酸甙,或甲基化、乙醚化等。在肠粘膜内的代谢以结合反应为主。药物在体内的代谢,都是通过酶系统的催化反应,这些酶系统称为药酶。 机体对药物的代谢,是使药物转变成更易溶解于水的形式,而易为肾脏排泄,这主要靠第二阶段的结合反应,例如葡萄糖醛酸结合,分子内必须有一个能起反应的阴离子基团,但许多药物不存在这种基团,所以第一阶段在分子中引进此基团。某些药物经第一阶段代谢后,其水溶性已足以在肾脏和胆中
24、排泄。除肝脏外,药物也可在机体其他部位代谢:一般药物在血浆与其他体液中水解;有些内源性物质在作用部位或或肝脏代谢;肠内茵丛对药物代谢;在肾、肺及肌肉组织内代谢,等等。药物代谢的速率和途径有种族差异。五、药物的排泄排泄(excretion)系指药物从血液中转运至尿且其他分泌物中的过程。排泄是药物在体内的最后过程。排泄药物的最主要器官是肾和肝(胆汁),也可以由乳汁、唾液、呼气、汗液等排泄。(一)肾脏排泄药物或其代谢产物由肾脏排泄有三个过程:肾小球的滤过;肾小管重吸收;肾小管分泌。1肾小球的滤过作用 肾小球的毛细血管壁有很多直径710nm的小孔,滤过率高。分子量在约70000以L的血浆蛋白不能滤过,
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