环境化学物的一般毒及其评价市公开课一等奖百校联赛特等奖课件.pptx
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1、第四章 环境化学物普通毒性及其评价 第1页一、试验动物选择一、试验动物选择试试验验动动物物是是指指经经人人工工培培育育,对对其其携携带带微微生生物物实实施施控控制制,遗遗传传背背景景明明确确,起起源源清清楚楚,可可用用于于科学研究动物。科学研究动物。第一节第一节化学物毒性评价试验基础化学物毒性评价试验基础第2页 以选择哺乳动物为主。可采取以选择哺乳动物为主。可采取23种,啮齿类种,啮齿类和非啮齿类。惯用大鼠和非啮齿类。惯用大鼠(rat(rat)、小鼠()、小鼠(mousemouse)、)、豚鼠、家兔和狗,尤以大鼠使用很多。豚鼠、家兔和狗,尤以大鼠使用很多。Wistar Wistar 大鼠大鼠豚
2、鼠豚鼠第3页对化合物毒性反应及代谢过程与人相同对化合物毒性反应及代谢过程与人相同自然寿命不太长自然寿命不太长易于喂养和试验操作易于喂养和试验操作经济并易于取得经济并易于取得(一)物种选择(一)物种选择 种类选择依据:种类选择依据:第4页(二)品系选择(二)品系选择 品品系系指指计计划划交交配配方方法法取取得得起起源源于于共共同同祖祖先先一一群群动动物物。同同一一品品系系动动物物含含有有共共同同遗遗传传起起源源、相相同同外外貌特征、独特生物学特征及稳定遗传性能。貌特征、独特生物学特征及稳定遗传性能。1 1、近交系动物、近交系动物指采取连续指采取连续20代以上兄妹交配或亲子交配而培育代以上兄妹交配
3、或亲子交配而培育纯品系动物。遗传上高度一致,基因纯合度可达纯品系动物。遗传上高度一致,基因纯合度可达98.6-99.8%。第5页 对放射线耐受性强,淋巴细胞白血病发对放射线耐受性强,淋巴细胞白血病发病率病率6,化学致癌物质不能诱发乳腺癌,化学致癌物质不能诱发乳腺癌和卵巢囊肿,对结核杆菌有感受性。和卵巢囊肿,对结核杆菌有感受性。可用于营养与肝癌发生率关系研究,对可用于营养与肝癌发生率关系研究,对鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌C5C5有抵抗力,对酒精过敏。有抵抗力,对酒精过敏。也可作为许多瘤株宿主。也可作为许多瘤株宿主。乳腺癌自发率低,肺癌发病率为乳腺癌自发率低,肺癌发病率为2626,网状细胞瘤网状
4、细胞瘤8 8,血管瘤,血管瘤6 6,淋巴肉瘤,淋巴肉瘤4545,乳腺癌,乳腺癌3 3,对放射线极为敏感。,对放射线极为敏感。第6页特点:特点:a.试验结果比较准确,能够防止遗传组成不一样试验结果比较准确,能够防止遗传组成不一样或个体差异太大等所引发误差。或个体差异太大等所引发误差。b.试验结果平均性较一致。每组仅用较少数动物,试验结果平均性较一致。每组仅用较少数动物,即能看出显著性来。即能看出显著性来。c.试验结果重复性较大。试验结果重复性较大。e.易于取得预期结果。易于取得预期结果。f.近交衰退。近交衰退。第7页2 2、突变系动物、突变系动物 在在生生长长繁繁殖殖过过程程中中,经经过过自自然
5、然突突变变或或人人工工定定向向突突变变方方法法,使使其其某某基基因因发发生生突突变变并并丧丧失失原原有有正正常常功功效效。这这种种突突变变基基因因能能够够世世代代相相传传并并保保持持遗遗传传基基因因特特征品系动物,称为突变系动物。征品系动物,称为突变系动物。无胸腺裸鼠无胸腺裸鼠第8页3 3、杂交群动物、杂交群动物指两个不一样近交系之间有目标地进行交配所产指两个不一样近交系之间有目标地进行交配所产生第一代动物。生第一代动物。特点:特点:a.a.含有含有纯纯系系动动物基本相同物基本相同遗传遗传均均质质性性。个体间遗传。个体间遗传变异很小。变异很小。b.b.表现双亲显性性状表现双亲显性性状 c.c.
6、对对各种各种试验结试验结果重复性好果重复性好d.d.含有杂种优势含有杂种优势 e e.国国际际上分布广上分布广第9页4 4、封闭群动物、封闭群动物指在指在5年以上不从外部引进新血缘,仅由同一年以上不从外部引进新血缘,仅由同一品系动物在固定场所保留繁殖动物群。个体间品系动物在固定场所保留繁殖动物群。个体间含有一定程度遗传学差异。封闭群动物个体间含有一定程度遗传学差异。封闭群动物个体间差异大小,取决于祖代起源差异大小,取决于祖代起源。第10页(三)微生物控制选择(三)微生物控制选择1 1、无菌动物无菌动物germfreeanimal,GF 指指体体内内外外均均无无任任何何微微生生物物和和寄寄生生虫
7、虫动动物物。经经人人工剖腹产净化培育而来。工剖腹产净化培育而来。2 2、悉生动物、悉生动物 gnotobioticanimal,GN 指指体体内内带带有有已已知知微微生生物物动动物物。是是经经人人工工有有计计划划地将已知菌投入动物体内。地将已知菌投入动物体内。第11页第12页3、无无特特定定病病原原体体动动物物specificpathogenanimal,SPF指指体体内内无无特特定定微微生生物物和和寄寄生生虫虫动动物物。即即无无传传染染病动物,允许携带非特定微生物。病动物,允许携带非特定微生物。SPF动物群建立,其原种必须起源于无菌动物或动物群建立,其原种必须起源于无菌动物或悉生动物才能确保
8、。悉生动物才能确保。4 4、清洁动物、清洁动物 Cleananimal,CL 也也称称最最低低程程度度疾疾病病动动物物,动动物物体体内内外外不不携携带带人人畜共患疾病病原体或动物传染病病原体。畜共患疾病病原体或动物传染病病原体。第13页(四)个体选择(四)个体选择1、年纪、年纪取决于试验类型。取决于试验类型。急性试验急性试验成年动物成年动物亚慢性、慢性试验亚慢性、慢性试验较年幼或初断乳动物。较年幼或初断乳动物。在在实实际际工工作作中中常常以以动动物物体体重重粗粗略略判判断断动动物物年纪。各组动物年纪应尽可能保持一致。年纪。各组动物年纪应尽可能保持一致。第14页2、性别、性别不一样性别试验动物对
9、化学物毒性敏感程度有不一样性别试验动物对化学物毒性敏感程度有时会不一样。时会不一样。普通选取雌雄两性普通选取雌雄两性。3、生理状态、生理状态普通选取普通选取未产未孕未产未孕雌性动物。雌雄分养。雌性动物。雌雄分养。4、健康情况、健康情况应选取健康动物。普通试验前检疫观察应选取健康动物。普通试验前检疫观察57天天第15页二、惯用染毒方法二、惯用染毒方法(一)经口染毒(一)经口染毒1 1、灌胃、灌胃 是是将将液液态态受受试试化化合合物物或或固固态态、气气态态化化合合物物溶溶于于某某种种溶溶剂剂中中,配配制制成成一一定定浓浓度度,装装入入注注射射器器等等定定量容器,经过导管注入胃内。量容器,经过导管注
10、入胃内。优点优点:剂量准确:剂量准确缺点缺点:工作量大;可能损伤食道或误入气管;与人:工作量大;可能损伤食道或误入气管;与人接触方式差异很大。接触方式差异很大。第16页2 2、吞咽胶囊、吞咽胶囊 将将一一定定剂剂量量受受试试化化合合物物装装入入药药用用胶胶囊囊内内,强强制制放放到到动动物物后后咽咽部部迫迫使使动动物物咽咽下下。家家兔兔及及猫、狗等大动物可用此法。猫、狗等大动物可用此法。优优点点:剂剂量量准准确确,尤尤其其适适合合用用于于易易挥挥发发、易水解和有异味化合物。易水解和有异味化合物。第17页3 3、喂饲、喂饲 将将化化合合物物拌拌入入饲饲料料和和水水中中,需需计计算算每每日日进进食食
11、量量和饮水量,折算摄入剂量。和饮水量,折算摄入剂量。优点优点:符合人接触化合物方式:符合人接触化合物方式 缺缺点点:可可能能拒拒食食;挥挥发发性性化化合合物物可可使使摄摄入入量量下下降降,且且有有经经过过呼呼吸吸道道吸吸入入可可能能;化化合合物物易易水水解解或或与食物中化学成份起反应。与食物中化学成份起反应。第18页(二)经呼吸道染毒(二)经呼吸道染毒1 1、静式吸入、静式吸入 在在固固定定体体积积密密闭闭容容器器中中,加加入入定定量量易易挥挥发发液液态态化化合合物物或或气气态态化化合合物物。将将动动物物置置于于其其中中,普普通通2h2h。尤尤其其是是适适合合用用于于小小动动物物接接触触易易挥
12、挥发发液液态态化化合合物物急急性性毒毒性研究。性研究。优点优点:设备简单;操作方便;消耗化合物少:设备简单;操作方便;消耗化合物少缺点缺点:柜内空气组成、环境条件不稳定;化合物浓:柜内空气组成、环境条件不稳定;化合物浓度难以恒定。度难以恒定。第19页表表5-1试验动物最低需气量及不一样体积染毒柜应放置试验动物最低需气量及不一样体积染毒柜应放置动物数关系动物数关系动物种动物种属属呼吸通气呼吸通气量量(L/小时小时)最低需气最低需气量量(L/小时小时)不一样容积染毒柜放置动物数不一样容积染毒柜放置动物数(只只)25L50L100L300L小小鼠鼠大大鼠鼠1.4510.182.4530.535610
13、121512364056浓度计算:浓度计算:C=a.d/L10001000(mg/m3)a加入化合物量(加入化合物量(ml),),d比重,比重,L容积(容积(L)第20页2 2、动式吸入、动式吸入 染毒柜染毒柜空气流动空气流动 面面罩罩吸吸入入防防止止化化合合物物经皮吸入经皮吸入 优点:剂量准确优点:剂量准确 缺缺点点:装装置置复复杂杂;消消耗耗大大;可能造成污染可能造成污染(三)经皮肤染毒(三)经皮肤染毒 用用于于研研究究化化合合物物经经皮皮肤肤吸吸收收毒毒性性作作用用及及化化合合物物对接触皮肤局部作用(皮肤刺激和致敏)对接触皮肤局部作用(皮肤刺激和致敏)第21页第二节第二节急性毒性及其评价
14、方法急性毒性及其评价方法第22页oo一、急性毒性概念oo 急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次(或二十四小时内屡次)接触外来化合物之后所引发中毒效应。观察期可在17天。oo 试验动物接触化合物方式或路径不一样,“一次”含义也有所不一样。凡经口接触和各种方式注射接触,“一次”是指在瞬间将受试化合物输入试验动物体内。而经呼吸道吸入与经皮肤接触,“一次”是指在一个特定期间内试验动物连续地接触受试化合物过程 第23页试验目标试验目标1.求求出出受受试试化化合合物物对对一一个个或或几几个个试试验验动动物物致致死死剂剂量量(通通常常以以LD50为为主主要要参参数数),以以初
15、初步步预预计计该该化化合合物物对对人类毒害危险性。人类毒害危险性。2.说说明明受受试试化化合合物物急急性性毒毒性性剂剂量量反反应应关关系系与与中中毒毒特征。特征。3.研研究究化化合合物物在在机机体体内内生生物物转转运运和和生生物物转转化化过过程程及及其动力学改变。也可用于研究抢救治疗办法其动力学改变。也可用于研究抢救治疗办法4.为亚急性、慢性试验设计提供依据为亚急性、慢性试验设计提供依据第24页二、急性毒性评价方法二、急性毒性评价方法(一)经典急性致死性毒性试验(一)经典急性致死性毒性试验1 1、试验动物、试验动物 选选取取成成年年健健康康动动物物,惯惯用用大大鼠鼠和和小小鼠鼠。各各剂剂量量组
16、组雌雌:雄雄1 1:1 1,出出生生2 23 3个个月月。数数量量10102020只只最最正正确确。大大动动物物每每组组6 6只只。试试验验前前最最少少观观察察一周,选取其中健康动物,随机分组。一周,选取其中健康动物,随机分组。第25页2、染毒剂量设计、染毒剂量设计(1)查查阅阅文文件件:分分析析受受试试化化合合物物化化学学结结构构和和其其理理化化性性质质,依依此此查查阅阅文文件件,找找出出与与受受试试化化合合物物化化学学结结构构与与理理化化性性质质近近似似化化合合物物毒毒性性资资料料,并并以以其其LD50(LC50)值作为受试化合物预期毒性中值。值作为受试化合物预期毒性中值。(2)试试验验:
17、以以文文件件LD50为为中中值值,取取倍倍差差,设设34个梯度,找出大致个梯度,找出大致LD10-90范围。范围。第26页(3)正式试验)正式试验:I(logLD90logLD10)/(n-1)组距,即相邻)组距,即相邻两个剂量组对数差或相邻组比值对数值。普通设两个剂量组对数差或相邻组比值对数值。普通设57个剂量组。个剂量组。限量试验:限量试验:毒性较小化学物若无法求得毒性较小化学物若无法求得LD50,则,则进行限量试验,单次染毒剂量进行限量试验,单次染毒剂量5g/kg(体重),食(体重),食品毒理学试验品毒理学试验15g/kg(体重)。(体重)。第27页3、观察 一般要求计算两周内总死亡数。
18、对于一些速死性化合物求其LD50(LC50)也可仅计算二十四小时死亡率。应注明是多少时间LD50值,方便于在进行毒性比较时有共同基础。观察内容:(1)死亡情况(2)动物体重(3)中毒反应症状(4)病理学检验第28页4、LD50计算计算LD50是经统计学计算得到毒性参数,并可汇报是经统计学计算得到毒性参数,并可汇报其其95可信限。可信限。LD50(LC50)值是一个统计量,较少值是一个统计量,较少受试验动物个体易感性差异影响,较为准确,所受试验动物个体易感性差异影响,较为准确,所以是最主要急性毒性参数,也用来进行急性毒性以是最主要急性毒性参数,也用来进行急性毒性分级。分级。第29页直接回归法直接
19、回归法 将剂量对数值与死亡将剂量对数值与死亡率率(概率单位概率单位)关系,进关系,进行直线回归,用最小二行直线回归,用最小二乘法求出乘法求出a、b值。代入值。代入直线方程:直线方程:ya十十bX。式中,式中,X为剂量对数值,为剂量对数值,y为死亡率概率单位。为死亡率概率单位。利用此式即可求得受试利用此式即可求得受试化学物化学物LD50及其及其95可可信区间。信区间。第30页%01234567890.2.672.953.123.253.363.453.523.593.66103.723.773.823.873.923.964.014.054.084.12204.164.194.234.264.2
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