生物利用度市公开课一等奖百校联赛获奖课件.pptx
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1、第1页第一节药品制剂生物利用度和生物等效性评价目标与意义一、药品制剂生物利用度研究和生物等效性评价意义药品制剂生物利用度是衡量药品制剂中主药成份进入血液循环速率和程度一个量度。第2页目标:(1)指导药品制剂研制和生产;(2)指导临床合理用药;(3)寻找药品无效或中毒原因;(4)提供评价药品处方设计合理性依据。所以,制剂生物利用度是评价药品制剂质量标准项目之一。第3页图:药品三种制剂血药浓度-时间曲线第4页二、药品制剂生物等效性评价和临床评价之间关系药品制剂生物等效性评价是为了替换临床评价,不过有一个前提,药品必须经过吸收后进入血液循环抵达作用部位,则假如两制剂血浓等效,疗效和不良反应亦等效。和
2、临床试验相比,生物等效性评价试验所需经费较少,试验周期普通也会降低。有些药品,比如氢氧化铝片,在胃肠道直接发挥作用,就无法经过生物利用度研究和等效性评价来替换临床试验。第5页三、生物利用度研究和生物等效性评价主要参数1.血药浓度-时间曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)2.血药浓度达峰时间(peakTime,Tmax)3.血浆药品峰浓度(peakconcentration,Cmax)第6页四、影响生物利用度原因血管外路径给药,药品必须先从给药部位吸收进入血液循环,然后才能分布到靶器官或组织中发挥药效。口服是最惯用路径,但影响原因较为复杂。药品只有溶解后,才能被吸收。多数口服
3、制剂为固体制剂。第7页口服后,经先崩解并分散到胃肠液中,溶解等过程后方才吸收。在这一系列过程中,存在许多原因,但可归结为“生理原因”和“制剂原因”两大类型。制剂原因主要包含药品理化性质(如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药品晶型等)、处方中赋型剂性质与种类、制剂工艺、药品剂型以及处方中其它相关物质性质等。生理原因主要包含病人生理特点,如胃肠道pH,胃肠活动性、肝功效和胃肠血液灌注速率等,年纪、性别、遗传原因、病人饮食习惯、空腹程度、肠道菌群情况以及其它药品应用情况等。第8页五、生物利用度分类生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度两大类第9页绝对生物利用度是指吸收进入体内循环药量占总
4、给药剂量分数。其测定方法和原理是在同一受试者中不一样时期进行静脉注射和血管外路径给药,测定血药浓度,计算AUC。假定两种给药路径,药品分布和消除性质不变,以静脉注射给药为100%,比较两种给药路径AUC即得绝对生物利用度F式中D为剂量,exe和iv分别表示静脉注射和血管外路径给药。第10页相生物利用度是一个受试制剂与已知参比制剂吸收分数比较,其测定方法和原理是在同一受试者中不一样时期分别两种制剂后,测定血药浓度,计算AUC。受试制剂和参比制剂AUC比即为相对生物利用度F第11页第二节生物利用度及生物等效性试验标准和方法一、受试者选择1受试者条件1)性别:男性;2)年纪:1850岁;3)体重:标
5、准体重10%,身高控制160180cm;4)不吸烟者;5)不嗜酒者;第12页6)身体健康,无心,肝,肾,消化道,代谢异常等病史,并进行健康体检(心电图,血压,胸透,肝,肾功效和血糖等);7)无药品过敏史和神经系统疾病史;8)无体位性低血压史,心率在6090次/分;9)无低血糖史;10)两周前至试验期间未服用过其它任何药品;11)无影响药品吸收、分布、排泄和代谢等原因;12)3个月内未用过已知对某脏器有损害药品;13)签署知情同意书。第13页二、受试者例数为了确保结果统计性,必须有足够例数,对于普通制剂,要求18-24例。对于个体差异大制剂,受试者例数应对应增加。在生物利用度和生物等效性评价时,
6、通常采取双交叉试验设计,例数取决于受试制剂与参比制剂参数均数值(=(T-R)/R100%),随机误差变异CV(=(MSe)1/2/R100%,MSe为误差均方)和等效限以及功效(1-)和显著性水平大小。第14页三、参比制剂选择参比制剂选择标准是:进行绝对生物利用度研究时,选静脉注射剂为参比制剂。进行相对生物利用度研究时,首先考虑选择国内外已经上市相同剂型制剂或被仿制原制剂为参比制剂。只有没有对应制剂时,才考虑用其它类型制剂为参比制剂,并充分说明理由。第15页四、试验设计1受试者试验分组受试者血药浓度往往存在有较大个体差异,为了克服这种差异对试验结果影响,在同一受试者中进行受试制剂(T)和参比制
7、剂(R)试验。通常采取双交叉试验设计(two-periodcrossover),以消除试验周期可能对试验结果影响。即将受试者等分成两组,一组先服参比制剂,后服受试制剂,另一组先服受试制剂,后服参试制剂。两个周期最少间隔(清洗期,wash-out)药品7-9个消除半衰期,通常间隔1-2周。第16页2取样点设计取样点设计对试验结果可靠性起着十分主要作用。一个完整血药浓度-时间曲线应包含吸收相、平衡相和消除相。在每个时对应有足够取样点。普通在吸收相和平衡相各有2-3个取样点,消除相内有4-5个取样点。对于血药浓度-时间曲线改变规则不显著制剂如缓、控释制剂,取样点应对应增加。整个采样时间最少应为3-5
8、个半衰期,或采样连续到血药浓度为峰浓度1/10-1/20。第17页3.服药剂量确定进行生物利用度和生物等效性研究时,药品剂量应与临床惯用量一致。有时因血药浓度测定方法灵敏度有限,可适当增加剂量,但不得超出最大安全剂量,以防可能会给受试者带来不应有不良反应,剂量过高尚需预防出现饱和吸收或非线性药代动力学行为。受试制剂和参比制剂最好采取相同剂量。第18页4.研究方法受试者禁食过晚(禁食10小时以上),与次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。药品用200-250ml温开水送服。服药后1小时内,禁止饮水,2-4小时后,方可进统一标准食物。受试者在服药后应防止激烈运动。第19页5.临床观察药品制剂人体生物
9、利用度研究和生物等效性评价属于临床研究范围,所以人体试验必须在符合GCP要求临床医院进行。受试者于服药后最少在观察室中停留一段时间(长短取决于药品性质),并在临床医生监护之下,随时观察和统计受试者耐受性和药品不良反应发生情况。一旦出现严重不良反应,应采取对应抢救办法和治疗。第20页6.医学伦理委员会同意全部包括到人试验,在试验前,其研究计划和知情同意书,必须经过医学伦理委员会同意,试验过程接收医学伦理委员会监督和检验,以确保最大程度地保护受试者权益,降低试验风险。第21页五、数据分析1药代动力学参数求算用矩量法求算对应药代动力学参数。曲线下面积(AUC),口服去除率(oralclearance
10、Cl/F),平均驻留时间(MRT)分别按以下各式估算第22页式中式中Ctn为服药后最终取血点为服药后最终取血点tn时血药浓度时血药浓度,为末端相消除为末端相消除速率常数,用末端相速率常数,用末端相ln(浓度浓度)-时间直线回归求得,时间直线回归求得,t1/2=0.693/。Cmax 和和Tmax 用实测值。用实测值。7-47-47-47-47-47-4第23页2生物利用度比较方法1)药品代谢动力学方法受试者在不一样时间周期服用受试制剂和参比制剂后,测定血药浓度-时间数据,用梯形面积法求算AUC后。假定药品去除率不变。依据要求不一样,有:a.绝对生物利用度F式中式中AUCiv和和AUCexe 静
11、脉静脉给剂量给剂量Div和血管外路径给和血管外路径给剂量剂量Dexe后估算后估算AUC。第24页b.相对生物利用度F式中式中AUCT和和AUCR 为分别给受试制剂为分别给受试制剂DT和参比制剂和参比制剂DR后后估算估算AUC。第25页c.利用尿药浓度数据假定尿中药品累积排泄量(Ae)与药品吸收总量比值保持恒定,测定受试者口服受试制剂和参比制剂后尿中药品累积排泄量Ae,T和Ae,R,则有第26页d.代谢产物数据对于一些前药,因为药品在体内代谢极快,无法测定原形药品,此时只能用对应代谢产物进行生物利用度研究,假定药品在体内按一级过程转化为活性代谢物,则口服一定剂量D原形药品后,代谢产物AUCim为
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