生物材料学组织工程支架材料省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

第八章第八章 组织工程支架材料组织工程支架材料8.1 概论概论8.2 组织工程化组织介绍组织工程化组织介绍8.3 组织工程支架材料基本要求组织工程支架材料基本要求8.4 生物降解材料基础生物降解材料基础8.5 天然组织支架材料天然组织支架材料8.6 合成组织支架材料合成组织支架材料第1页8.1 概论概论n相关背景n基本概念n深远意义n组织工程四要素第2页8.1.1相关背景n自体移植：自体移植：添新伤补旧伤添新伤补旧伤n异体移植：异体移植：排斥排斥/供给不足供给不足n异种移植：异种移植：排斥排斥n人工器官：人工器官：排斥排斥/功效不足功效不足第3页8.1.2 基本概念n组织工程学：工程学：细胞生物学细胞生物学+工程学工程学生物活体组织生物活体组织修复或修复或重建组织器官结构与功效重建组织器官结构与功效n组织工程基本方法：工程基本方法：体外培养高浓度组织细胞体外培养高浓度组织细胞扩增扩增人工细胞人工细胞 基质基质(三维支架材料三维支架材料)生长，分化生长，分化生物生物 活体组织活体组织第4页8.1.3 深远意义n 新新兴学科，学科，带来一来一场医学革命：医学革命：n 多学科交叉，促多学科交叉，促进众多学科交叉、渗透众多学科交叉、渗透 和和发展：展：l 支撑学科：生物材料支撑学科：生物材料/细胞生物学细胞生物学/分子生物学分子生物学 /生物力学生物力学l 其它学科：信息其它学科：信息/工程工程/机械机械/电子电子/物理物理/化学化学n 潜力巨大高新潜力巨大高新产业：第5页8.1.4 组织工程四要素n种子种子细胞胞干细胞组织细胞：可直接移植胚胎干细胞：最理想成体干细胞：便于未降临床应用第6页8.1.4 组织工程四要素n支架材料支架材料l概念：概念：能与组织活体细胞结台并能植入生物体材能与组织活体细胞结台并能植入生物体材料料l功效：功效：为细胞提供获取营养、气体交换、排泄废为细胞提供获取营养、气体交换、排泄废物和生长发育场所，也是形成新含有形态物和生长发育场所，也是形成新含有形态和功效组织、器官物质基础和功效组织、器官物质基础 第7页8.1.4 组织工程四要素n生生长因子因子l概念：概念：对细胞生长、分化有一定调整功效，能在对细胞生长、分化有一定调整功效，能在细胞间传递信息多肽物质。细胞间传递信息多肽物质。l应用方式：应用方式：生长因子生长因子+支架材料支架材料复合体复合体 支架材料上培养能分泌生长因子细胞支架材料上培养能分泌生长因子细胞第8页8.1.4 组织工程四要素n组织构建构建l路线一：路线一：功效细胞功效细胞+支架材料支架材料体外培养体外培养成熟生成熟生物组织物组织植入体内植入体内l路线二：路线二：功效细胞功效细胞+支架材料支架材料体外短期培养体外短期培养植植入体内，逐步发育成形入体内，逐步发育成形第9页8.2 组织工程化组织介绍组织工程化组织介绍n软骨组织工程软骨组织工程n骨组织工程骨组织工程n皮肤组织工程皮肤组织工程n韧带组织工程韧带组织工程n肌腱组织工程肌腱组织工程n神经组织工程神经组织工程n其它组织工程其它组织工程第10页8.2.1 软骨组织工程软骨组织工程n软骨骨组织特点特点 基本结构简单，只有软骨细胞，无血管、基本结构简单，只有软骨细胞，无血管、和淋巴组织等和淋巴组织等n软骨骨组织现实状况状况 可用支架材料多，结果丰富可用支架材料多，结果丰富第11页8.2.2 骨组织工程n对支架材料要求：支架材料要求：既要有一定强度，有要有一定韧性既要有一定强度，有要有一定韧性n支架材料支架材料热点：点：陶瓷材料：陶瓷材料：n成骨成骨细胞与支架材料三胞与支架材料三维培养：培养：材料理化性能材料理化性能/表面微结构及微环境表面微结构及微环境/新新技术技术第12页8.2.3 皮肤组织工程n人工表皮人工表皮:n人工真皮：人工真皮：n人工复合人工复合第13页8.2.4 韧带组织工程n经典支架材料体系：典支架材料体系：l聚羟基乙酸聚羟基乙酸-涤纶复合物：涤纶复合物：l碳素纤维碳素纤维-聚乳酸复合物：聚乳酸复合物：n新型支架材料体系：新型支架材料体系：l蚕丝纤维蚕丝纤维第14页8.2.5 肌腱组织工程n亚硝酸和戊二硝酸和戊二醛交交联异体胶原异体胶原纤维：n胶原和黏多糖交胶原和黏多糖交联：n难点：手指腱点：手指腱损伤修修补第15页8.2.6 神经组织工程n神神经组织类型、型、结构和功效：构和功效：中枢神经系统中枢神经系统/周围神经系统周围神经系统 神经元神经元/神经胶质细胞神经胶质细胞n神神经组织工程关工程关键问题：雪旺细胞长久存活雪旺细胞长久存活第16页8.2.7 其它组织工程n肝肝组织工程：工程：n肾组织工程：工程：n角膜角膜组织工程：工程：n胰腺胰腺组织工程：工程：第17页8.3 工程支架材料基本要求工程支架材料基本要求n良好生物相容性良好生物相容性n良好生物机械性能良好生物机械性能n适当生物降解性适当生物降解性n良好可塑性良好可塑性n可行灭菌、消毒方法可行灭菌、消毒方法第18页8.3.1 良好生物相容性n材料材料组成无毒，化学成无毒，化学结构构稳定定n降解降解产物安全物安全n良好血液相容性良好血液相容性第19页8.3.2 良好生物机械性能n为体外接种体外接种细胞提供胞提供扩增和增和增殖增殖场所所n妨碍周妨碍周围组织生生长n机械性能要与周机械性能要与周围组织匹配匹配第20页8.3.3 适当生物降解性n降解降解产物无毒物无毒n降解速率可降解速率可调n降降级过程中，材料与程中，材料与组织有很有很好好亲和性和性第21页8.3.4 良好可塑性n高孔隙率：高孔隙率：普通普通90%90%n结构形状复构形状复杂第22页8.3.5 可行灭菌、消毒方法n灭菌、消毒不可少菌、消毒不可少n材料材料结构和性能能构和性能能够经受受彻底底灭菌菌过程考程考验第23页8.4 生物降解材料基础生物降解材料基础n降解基本概念与类型降解基本概念与类型n降解机制与过程降解机制与过程n降解与吸收研究方法降解与吸收研究方法n生物降解材料安全评价生物降解材料安全评价第24页8.4.1 降解基本概念与类型n基本概念：基本概念：l降解：降解：分子量变小化学过程分子量变小化学过程l生物降解：生物降解：在生物体内体验、酶和细胞等各种因在生物体内体验、酶和细胞等各种因素综合作用下，分子量变小过程。素综合作用下，分子量变小过程。第25页8.4.1 降解基本概念与类型n按降解机制分：按降解机制分：生物降解生物降解/物理降解物理降解/化学降解化学降解/机械降解机械降解n按降解方式和程度分：按降解方式和程度分：完全降解材料非完全降解材料天然材料合成材料第26页8.4.2 降解机制与过程n热降解：降解：l解聚：链增加逆反应解聚：链增加逆反应l无规断链：受热后，分子量快速下降无规断链：受热后，分子量快速下降l取代基脱除：取代基脱除：n机械降解：机械降解：l外力作用引发降解外力作用引发降解 第27页8.4.2 降解机制与过程n氧化降解：氧化降解：n光解和光氧化：光解和光氧化：l前提：光能前提：光能 化学键离解能化学键离解能l有氧时，可按氧化机制降解，即光有氧时，可按氧化机制降解，即光降解降解第28页8.4.2 降解机制与过程n化学降解：化学降解：l多指水解反应，即遇水发生水解反应多指水解反应，即遇水发生水解反应n生物降解：生物降解：l酶等作用下，发生水解酶等作用下，发生水解第29页8.4.3 降解与吸收研究方法n评价方法价方法l体外评价：外形、外观、力学性能、体外评价：外形、外观、力学性能、失重和失效等物理改变程度失重和失效等物理改变程度l植入动物体内特定部位评价植入动物体内特定部位评价n降解机制研究降解机制研究l物理原因影响物理原因影响l化学原因影响化学原因影响l生物原因影响生物原因影响第30页8.4.3 降解与吸收研究方法n材料在体内吸收和排泄研究材料在体内吸收和排泄研究l组织和细胞生物学方法组织和细胞生物学方法 直观方法：光镜或电镜观察直观方法：光镜或电镜观察 动力学方法：同位素标识动力学方法：同位素标识第31页8.4.3 降解与吸收研究方法n降解速率降解速率调控控l亲水性亲水性l比表面积和多孔结构比表面积和多孔结构l加工过程加工过程第32页8.4.4 生物降解材料安全评价n非植入性材料和制品非植入性材料和制品 化学性能化学性能/物理性能物理性能/生物学性能生物学性能n植入性材料和制品植入性材料和制品 组织学观察组织学观察/致突试验致突试验/生物学老化试验生物学老化试验n血液接触性材料和制品血液接触性材料和制品 体内外血液相容性试验体内外血液相容性试验n降解和吸收降解和吸收过程程第33页8.5 天然组织支架材料天然组织支架材料n天然蛋白天然蛋白质类材料材料n天然多糖天然多糖类材料材料n天然无机物天然无机物第34页8.5.1 天然蛋白质类材料n胶原：胶原：l组成：组成：一级结构：每链一级结构：每链10501050个氨基酸，富含脯氨酸个氨基酸，富含脯氨酸和羟脯氨酸和羟脯氨酸二级结构：二级结构：-螺旋结构螺旋结构高级结构：三条肽链螺旋缠绕成高级结构：三条肽链螺旋缠绕成1 1个胶原分子个胶原分子第35页8.5.1 天然蛋白质类材料n胶原：胶原：l生理作用：生理作用：结构蛋白：在人体，约占蛋白质总量结构蛋白：在人体，约占蛋白质总量1/31/3主要功效是组织支持物主要功效是组织支持物其它功效：其它功效：生物生长、发育生物生长、发育/细胞分化和黏附细胞分化和黏附/抗原抗抗原抗体结合反应体结合反应第36页8.5.1 天然蛋白质类材料n胶原：胶原：l改性：改性：物理交联：高能辐射物理交联：高能辐射/紫外辐射紫外辐射/干热处理干热处理化学交联：化学交联：胶原复合材料：胶原复合材料：第37页8.5.1 天然蛋白质类材料n胶原：胶原：l组织工程中应用：组织工程中应用：物理交联：高能辐射物理交联：高能辐射/紫外辐射紫外辐射/干热处理干热处理化学交联：化学交联：胶原复合材料：胶原复合材料：第38页8.5.1 天然蛋白质类材料n明胶：明胶：l组成：组成：一级结构：主链富含甘氨酸、脯氨酸和羟脯一级结构：主链富含甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸氨酸l制备：制备：碱法工艺碱法工艺/酶解工艺酶解工艺第39页8.5.1 天然蛋白质类材料n纤维蛋白蛋白l起源：起源：纤维蛋白原纤维蛋白原(一个血浆蛋白一个血浆蛋白)凝血酶作用凝凝血酶作用凝固而成固而成纤维蛋白亲水基团更多，生理条件下溶解性好纤维蛋白亲水基团更多，生理条件下溶解性好l化学改性：化学改性：放射性碘化法放射性碘化法/甲基化甲基化/接枝接枝/固定酶固定酶第40页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物n概述概述n源自：源自：虾、蟹、昆虫、真菌和藻、蟹、昆虫、真菌和藻类n简史：史：n18被被发觉n1887年确立了基本年确立了基本结构构n1977年召开第一届国年召开第一届国际会会议第41页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物l结构结构第42页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物l理化性能理化性能甲壳素甲壳素n白色片状或粉状固体，常温时稳定n氢键作用强，结晶度高，高度难溶，只溶于浓酸和一些溶剂第43页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物l理化性能理化性能壳聚糖壳聚糖n白色片状或粉状固体，常温时稳定n可溶于稀酸、甲酸、乙酸，但也不溶于水和绝大多数有机溶剂n性能更活泼，可经过氨基和羟基改性第44页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物l生物活性：生物活性：壳聚糖壳聚糖n普通只有很小异物排斥反应n不引发慢性反应，无大量纤维组织增生n可加速移植物与正常组织融合第45页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物l降解：降解：甲壳素甲壳素n溶菌酶作用下降解/糖蛋白形式吸收壳聚糖壳聚糖n溶菌酶催化水解速度随脱乙酰化程度增高而降低第46页8.5.2 天然多糖类材料n甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物l组织工程支架材料中应用：组织工程支架材料中应用：临床临床n可吸收缝线/人工皮肤/软骨组织软骨组织神经修复神经修复第47页8.5.2 天然多糖类材料n透明透明质酸：酸：l概述概述透明质酸：动物、人体组织及细胞外基透明质酸：动物、人体组织及细胞外基质，眼玻璃体、房水、滑液、皮肤和脐质，眼玻璃体、房水、滑液、皮肤和脐带中含量较高带中含量较高透明质酸钠：透明质酸钠：黏弹性外科/黏弹性物补充疗法/黏弹性 分割/黏弹性保护/黏弹性充填第48页8.5.2 天然多糖类材料n透明透明质酸酸l结构结构第49页8.5.2 天然多糖类材料n透明透明质酸酸l理化性能理化性能n白色无定形固体，无臭无味n溶于水，不溶于有机溶剂n有极强吸湿性，可吸收和保持其本身重量上千倍第50页8.5.2 天然多糖类材料n透明透明质酸酸l生物学特征生物学特征n理想生理填充材料n在组织生成、创伤愈合、肿瘤入侵好调整细胞功效等方面有很多方面含有主要生理作用l降解：极易发生降解：极易发生第51页8.5.2 天然多糖类材料n透明透明质酸酸l改性：制不溶性凝胶和膜材料改性：制不溶性凝胶和膜材料n用二乙烯基砜作交联n用醛作交联n用多官能团环氧基作交联第52页8.5.2 天然多糖类材料n透明透明质酸酸l组织工程支架材料中应用：组织工程支架材料中应用：n眼科手术n关节病治疗n组织修复第53页8.5.3 天然无机物n天然珊瑚天然珊瑚l概述概述主要成份：碳酸钙主要成份：碳酸钙含有类似骨骼多孔结构含有类似骨骼多孔结构种类：种类：滨珊瑚/角孔珊瑚/角蜂巢珊瑚/叶状珊瑚/石芝珊瑚/鹿角珊瑚第54页8.5.3 天然无机物n天然珊瑚天然珊瑚l组织工程中应用：骨组织组织工程中应用：骨组织水热法将珊瑚制成羟基磷灰石水热法将珊瑚制成羟基磷灰石珊瑚复合材料：珊瑚复合材料：人骨形成蛋白与珊瑚复合第55页8.6 合成组织支架材料合成组织支架材料n聚乳酸、聚聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物基乙酸及其共聚物n聚酸聚酸酐n聚聚羟基丁酸基丁酸酯n聚原酸聚原酸酯n聚聚膦腈n其它合成材料其它合成材料第56页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n制制备、结构与性能构与性能l制备制备直接缩聚法直接缩聚法开环缩聚法开环缩聚法正离子聚合正离子聚合阴离子聚合阴离子聚合配位聚合配位聚合第57页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n制制备、结构与性能构与性能l制备制备第58页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n制制备、结构与性能构与性能l结构与性能结构与性能手性结构手性结构n单体乳酸分子：左旋和右旋n二聚体丙交酯：左旋/右旋/外消旋/内消旋n聚乳酸：左旋/右旋/外消旋/内消旋第59页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n制制备、结构与性能构与性能l结构与性能结构与性能性能性能nPDLA和PLLA是两种含有光学活性有规立构聚合物,熔融或溶液中均可结晶、结晶度可达60%左右nPDLLA是无定形非晶态材料。第60页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n制制备、结构与性能构与性能l结构与性能结构与性能性能性能n力学性能：与结晶性有很大关系n降解性能：本体降解(酶催化/自催化)n降解速度影响原因第61页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n改性研究改性研究l主要问题主要问题亲水性不理想，不利于细胞黏附、生亲水性不理想，不利于细胞黏附、生长和分化长和分化分子链中缺乏活性基团分子链中缺乏活性基团降解产物偏酸性，可造成非特异无菌降解产物偏酸性，可造成非特异无菌性炎症反应性炎症反应机械强度不足机械强度不足第62页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n改性研究改性研究l提升材料亲水性和细胞黏附性提升材料亲水性和细胞黏附性物理方法：提升表面粗糙度物理方法：提升表面粗糙度/涂层涂层化学方法：化学方法：nLA与GA、己内酯等共聚n采取亲水性引发剂n与功效单体共聚第63页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n改性研究改性研究l提升材料亲水性和细胞黏附性提升材料亲水性和细胞黏附性物理方法：提升表面粗糙度物理方法：提升表面粗糙度/涂层涂层化学方法：化学方法：nLA与GA、己内酯等共聚n采取亲水性引发剂n与功效单体共聚第64页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n改性研究改性研究l降低无菌性炎症反应降低无菌性炎症反应临床约有临床约有8%8%反应率反应率原因：引发局部组织原因：引发局部组织pHpH下降下降加入碱性物质：加入碱性物质：n碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钙和羟基磷灰石等第65页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n改性研究改性研究l提升材料机械强度提升材料机械强度与羟基磷灰石等复合与羟基磷灰石等复合第66页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n多孔支架构建多孔支架构建l纤维网状支架结构纤维网状支架结构聚羟基乙酸纤维是最早采取支架材料聚羟基乙酸纤维是最早采取支架材料优点：比表面积大优点：比表面积大细胞黏附，养分扩细胞黏附，养分扩散散缺点：稳定性不够，力学性能差缺点：稳定性不够，力学性能差改进：纤维固定技术改进：纤维固定技术/涂层技术涂层技术第67页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n多孔支架构建多孔支架构建l多孔泡沫支架结构多孔泡沫支架结构溶液浇铸溶液浇铸-粒子沥滤技术粒子沥滤技术气体发泡技术气体发泡技术相分离相分离-乳化技术：乳化技术：熔融成形技术熔融成形技术高分子微球聚集技术高分子微球聚集技术热致凝胶化热致凝胶化第68页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n多孔支架构建多孔支架构建l特定组织支架结构特定组织支架结构 快速成形技术快速成形技术第69页8.6.1 聚乳酸、聚羟基乙酸 及其共聚物n多孔支架构建多孔支架构建l软骨和骨组织软骨和骨组织l肝肝l肌腱肌腱l皮肤皮肤l管状结构管状结构第70页8.6.2 聚酸酐n概述：概述：l单体经过双酐键相连高分子单体经过双酐键相连高分子l双酐键不稳定，可水解：双酐键不稳定，可水解：脂肪族类可在几天内水解脂肪族类可在几天内水解芳香族类要几年才能水解芳香族类要几年才能水解l良好生物相容性和表面溶蚀性良好生物相容性和表面溶蚀性第71页8.6.2 聚酸酐n制制备：直接缩聚法直接缩聚法开环缩聚法开环缩聚法熔融缩聚熔融缩聚溶液缩聚溶液缩聚第72页8.6.3 聚羟基丁酸酯n概述：概述：l于于19641964年从细菌中分离而得，系生物年从细菌中分离而得，系生物合成高分子合成高分子l合成方法：合成方法：细菌合成细菌合成基因合成基因合成l良好生物相容性和可降解吸收性良好生物相容性和可降解吸收性第73页8.6.3 聚羟基丁酸酯n改性：改性：l多聚赖氨酸对表面改性：多聚赖氨酸对表面改性：提升亲水性和细胞黏附性提升亲水性和细胞黏附性l与聚羟基戊酸共聚：与聚羟基戊酸共聚：改进易碎、降解时间长、可塑性和机械改进易碎、降解时间长、可塑性和机械性能差等问题性能差等问题第74页8.6.4 聚原酸酯n概述：概述：l经过多元原酸和多元原酸酯与多元醇经过多元原酸和多元原酸酯与多元醇类在无水状态下缩合而成类在无水状态下缩合而成l良好生物相容性和表面溶蚀性良好生物相容性和表面溶蚀性第75页8.6.4 聚原酸酯n类型：型：l二元醇二元醇+原酸酯或原碳酸酯经酯交原酸酯或原碳酸酯经酯交换而成换而成l二元醇二元醇+与双烯酮经酸催化而成与双烯酮经酸催化而成l烷基原酸酯烷基原酸酯+三元醇在环己烷溶剂三元醇在环己烷溶剂中聚合而成中聚合而成第76页8.6.5 聚膦腈n概述：概述：l一组由氮磷原子以交替单键、双一组由氮磷原子以交替单键、双键组成主链高分子键组成主链高分子n组织工程支架工程支架结构构第77页8.6.6 其它合成材料n聚聚酯脲烷n聚己内聚己内酯n聚三次甲基碳酸聚三次甲基碳酸酯n聚丙聚丙烯-丁丁烯二酸二酸酯第78页