遗传学结课论文DNA损伤与修复.docx
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1、成绩 中国农业大学课程论文(2012-2013学年秋季学期)论文题目: DNA损伤与修复 课程名称: 遗传学 任课教师: 朱登云 郭岩 班级: 生物111班 学号: 1102040128 姓名: 杨明轩 DNA损伤与修复摘 要 DNA作为生物体生存及繁衍的重要遗传信息对于生物体的正常生存至关重要。基因组的稳定性经常会受到DNA 损伤的威胁.,然而,高度致密的染色质结构却极大地妨碍了DNA 修复的进行。 因此,真核生物细胞中必须有一套精确的机制来克服染色质这一天然的屏障。因此,在长期的进化中,生物体演化出了若干机制来修复因为各种内外因素而发生的DNA损伤。本文主要介绍了目前已知的四种诱变机制并着
2、重阐述其对应的五种主要的DNA损伤修复机制,最后对DNA损伤修复机制在生物学和医学领域的应用进行了展望关键词 DNA 损伤 修复 表观遗传学一、引言DNA储存着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息,因此维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要。外界环境和生物体内部的许多因素都经常会导致DNA分子的损伤或改变。如果DNA的损伤或改变不能被修复,将影响细胞乃至生物体的生存。所以细胞修复DNA损伤的能力十分重要。DNA损伤是指在生物体生命过程中DNA双螺旋结构发生的任何非正常改变。其中因自然条件引起的突变称为自发突变(spontaneous mutation),其突变频率很低(约为10-6-10-10)。另外
3、一种为因存在诱变剂(mutagen)导致的DNA损伤,因突变率相比于自发突变较高,常作为生物学及医学领域研究的重要对象及材料。主要诱变作用机制有4种:碱基类似物(base analog);碱基修饰物(base modifier);嵌入染料(intercalating dye);紫外线(ultraviolet)。针对DNA损伤,生物体在长期进化过程中,也获得了对DNA损伤的修复功能。目前已知的DNA损伤修复机制大致有5种:直接修复修复嘧啶二聚体或甲基化DNA;切除修复切除突变的碱基或核苷酸片段;错配修复恢复错配;重组修复复制后的修复,越过损伤部位重新启动停滞的复制叉;SOS修复紧急修复,导致变异
4、。二、DNA损伤诱变机制2.1 碱基类似物碱基类似物在DNA复制时可以通过取代正常碱基掺入到DNA分子中,并与互补链上碱基配对。这些碱基类似物极易发生互变异构,在DNA复制时改变与之配对的碱基。并在再一次复制时使碱基对发生置换,导致基因发生突变。例如5溴尿嘧啶(Bu)是胸腺嘧啶的类似物,在通常情况下其以同时存在,在第一次复制时可以取代T掺入到DNA分子中并与A配对,当它转为烯醇式时,在第二次复制时可以与G配对,从而导致使原本AT对转变为CG对。2.2 碱基修饰剂碱基修饰剂可与DNA中碱基发生化学反应,因而使碱基受到修饰,在DNA复制时,是碱基配对发生错误,因而引起突变。例如亚硝酸能脱去碱基上氨
5、基在亚硝酸存在下,腺嘌呤脱氨后成为次黄嘌呤(H),DNA复制时与胞嘧啶配对,而不是与胸腺嘧啶配对。因而使AT对在第二次复制时转变为GC对;同理胞嘧啶脱氨后成为尿嘧啶,使GC对转变为AT对。但鸟嘌呤不受影响,因为亚硝酸虽然使鸟嘌呤脱氨变为黄嘌呤(X),但仍与胞嘧啶配对,DNA复制后并不引起碱基对置换。2.3 嵌入染料一些吖啶类化合物如吖啶橙、吖啶黄、原黄素还有溴化乙锭等染料。其均为一类扁平稠环分子,可以插入到DNA碱基对之间,在DNA复制时造成新合成链增加或缺失碱基,造成移码突变。2.4 紫外线紫外线诱变作用是使DNA同一条链上相邻两个胸腺嘧啶形成二聚体,使DNA分子发生扭曲,因而妨碍碱基正常配
6、对,从而引起突变。三、DNA损伤修复机制3.1 直接修复直接修复(DR)是将被损伤的碱基恢复到正常状态的修复,有两种方式:光复活修复和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)修复。对胸腺嘧啶二聚体的形成和修复机制研究的较为详细,是光复活修复的典型例子。最早发现细菌在被紫外线照射后,如果立即再用可见光照射则存活率显著提高。这种光复活机制是由于有效波长在400nm左右的可见光激活了光复活酶,它能分解由紫外线照射而形成的环丁烷嘧啶二聚体。光复活作用是高度专一性的直接修复方式。E.coil的光复活修复酶含有两个色素分子,N5,N10-次甲基四氢叶酸和还原性的黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)。酶分
7、子通过生色基团吸收蓝色或者近紫外波长的射线,再把能量转移到待切环丁烷环中的辅因子上。被激活的FADH2通过电子转移引发环丁烷嘧啶二聚体裂解,同时酶脱落下来。光复活酶在生物界中分布较广,从低等单细胞生物到鸟类都有,但包括人类在内的胎盘哺乳动物除外。这种修复方式对植物体特别重要。对高等动物而言则主要是暗修复,即切除含嘧啶二聚体的核酸链,然后再修复合成。3.2 切除修复切除修复是在DNA内切酶、DNA外切酶、DNA连接酶、DNA聚合酶等共同作用下,将DNA分子受损伤的部分切除,并以完整的一条链为模板,合成切除的部分,使DNA恢复正常结构的过程。该修复系统包括碱基切除修复和核苷酸切除修复两种。在碱基切
8、除修复(BER)中,细胞中各种类型的DNA糖苷酶特异性的识别受损伤的核酸位点,并水解受损碱基和脱氧核糖之间的N-糖苷键,在DNA链上留下一个无嘌呤或无嘧啶的位点,统称为AP位点。之后,AP核酸内切酶识别该位点,并切开5端的糖苷-磷酸键形成切口,DNA聚合酶I填充切口,DNA连接酶连接完成修复。核苷酸切除修复(NER)主要负责修复那些使DNA双链之间无法形成氢键以及影响区域性染色体结构的DNA损伤,例如嘧啶二聚体、DNA附加物、DNA交互连接等。目前有两种模型对核苷酸切除修复的机制进行了解释。分别为先补后切模型和先切后补模型。在E.coil中,UvrA可以识别DNA损伤部位,引导UvrB 和Uv
9、rC与其结合形成复合体。由UvrC完成对DNA单链的切割,12个碱基的DNA链由解链酶II作用脱离,然后由DNA聚合酶III以互补链合成DNA,最后由DNA连接酶封闭其缺口,从而完成DNA损伤修复。3.3 错配修复DNA错配修复(MMR)修复系统广泛存在于各种生物体细胞中,主要的功能是修复DNA复制过程中产生的错配,包括单个碱基的错配和两个以上碱基的插入或缺失造成的错配。在DNA复制过程中,发生的碱基的错配能够被校正。如果是新合成的链被校正,则基因编码的信息可以得到恢复;但如果是模板链被校正,则复制后的突变就被固定了下来。因此,细胞中的错配修复系统能够识别DNA母链和子链。母链具有区别于子链的
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