年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计样本.doc
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1、河南中医学院工艺设计说明书年产5亿粒诺氟沙星胶囊工艺设计目录第一章 工艺概述2第二章 工艺路线9第三章 工艺步骤12第四章 物料衡算17第五章 设备选型19第六章 能量衡算25能量平衡表26第七章 车间工艺平面部署说明27第八章 建厂条件及厂址选择31第九章 经济分析34第一章 工艺概述1.1 胶囊剂胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊、缓释胶囊和控释胶囊。硬胶囊剂系指将药品,或加辅料制成粉末、颗粒、速释或缓控释小球,充填于空心胶囊中制成;软胶囊剂系指将一定量药液包封于球形或椭圆形软质囊中,可用滴制法或压制法制备;肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得,或用肠溶材料包衣颗粒或
2、小丸充填于胶囊制得,不溶于胃液,但能在肠液中崩解而释放活性成份。胶囊剂通常供口服用,也可供其它部位如直肠、阴道、植入等使用。 胶囊剂关键特点有:可掩盖药品不良臭味和刺激性,外形整齐、便于识别、携带,使用方便;药品分散、溶出快,血药浓度达峰时间比片剂短,有较高生物利用度;不稳定药品,如维生素、抗生素等,装入胶囊后可提升稳定性;药品能够不一样形态装入胶囊,以适应不一样性质药品吸收和使用;可制成速释、缓释、控释、肠溶等多个类型胶囊剂,以满足多种医疗用途需要。但有些药品不能制成胶囊剂,如药品水溶液或乙醇溶液、易溶性刺激性药品、易风化药品、吸湿性药品等。药品标准要求胶囊剂应整齐,不得有粘结、变形、渗漏或
3、破裂现象,并应无异臭;应根据中国药典进行装量差异、崩解时限、微生物程度及其它项目检验,应符合要求。胶囊剂应密封贮存,存放环境温度不应过高,湿度适宜,以预防发霉、变质。硬胶囊通常性质量要求(1)硬胶囊内容物含水量 中国药典要求内容物含水量不得超出9.0。(2)空胶囊质量 依据GB 1373192,对药用明胶囊技术要求包含:外观质量、理化性能、微生物检验三大方面。(3)装量差异 硬胶囊装量差异和所填充颗粒流动性、黏性等相关,最关键还是所用充填工艺,手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者充填量为最正确。1.2 诺氟沙星历史1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物已可成
4、为药品60多个诺氟沙星 。日本于1978年开发成功,属第三代喹诺酮酸类药。已在60多个国家、地域同意上市。以3-氯-4-氟苯胺为原料,经和EMME缩合、环合,再和溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。氟沙星作为喹诺酮类第三代第一个药品,是经过抑制DNA旋转酶而作用广谱抗菌药,其抗菌活性仅为环丙沙星1/4。1986年10月获FDA同意上市,希雷企业产品Noroxin在世界关键医药市场销售额为1.1亿美元。胶囊产量仍然较大,总产量达46.76亿粒,其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大,占关键生产厂产量39.28。输液有11家企业生产,产量为656.14万瓶,滴眼液178
5、0.48万支。诺氟沙星是大众化用药,全国关键城市样本医院用药已下降到370万元1。因为上市时间早,其市场风头已早已被以后者盖过。此次进入基药目录诺氟沙星生产厂家达成数百家,市场分散。米内网-诺氟沙星企业竞争格局显示,诺氟沙星中国销售前三名企业依次为上海延安药业(14.29%)、天津中央药业(12.48%)及上海中西三维药业(11.67%)。伴随中国经济稳步、健康、连续发展,诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快发展,其生产和消费实现了快速增加,估计未来5年将出现新一轮发展高峰。经过对磷酸二氢钾生产技术现实状况及未来发展趋势分析认为,中国生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星开发力
6、度,可采取引进或合作开发方法立即处理相关技术难题,实现中国工业化生产,这将大大增强中国诺氟沙星在国际市场上竞争力,促进诺氟沙星工业蓬勃发展。1.3诺氟沙星概述诺氟沙星,别名:力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭,味微苦;在空气中能吸收水分,遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶,在水或乙醇中极微溶解,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常见一类广谱抗生素,其作用关键是针对敏感菌所致尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其它沙门菌感染。1.4 诺氟沙星性质分子式:C17H20FN3O3C
7、H3SO3H2H2O相对分子量:465.49熔点:300在水中溶解度(25):20%(g/ml)本品水溶液颜色为无色或微黄色含量:99.0%1.5 诺氟沙星应用诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药,具广谱抗菌作用,尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌抗菌活性高,对下列细菌在体外具良好抗菌作用:肠杆菌科大部分细菌,包含枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡她莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂,经过作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位,抑制DNA合
8、成和复制而造成细菌死亡。药理作用 氟沙星 本品为氟喹诺酮类抗菌药,具广谱抗菌作用,尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高,对下列细菌在体外具良好抗菌作用:肠杆菌科大部分细菌,包含枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡她莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂,经过作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位,抑制DNA合成和复制而造成细菌死亡。药代动力学空腹时口服吸收快速但不完全,约为给药量30%40%;广泛分布于各组织、体液中,如肝、肾、肺、前列腺、
9、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等,但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%15%,血消除半衰期(t1/2b)为34小时,肾功效减退时可延长至69小时。单次口服本品400mg和800mg,经12小时血药浓度达峰值,血药峰浓度分别为1.41.6mg/L和2.5mg/L。肾脏(肾小球滤过和肾小管分泌)和肝胆系统为关键排泄路径,26%32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出,自胆汁和(或)粪便排出占28%30%。尿液pH影响本品溶解度。尿液pH7.5时溶解最少,其它pH时溶解增多。适应症适适用于敏感菌所致尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其它沙门菌感染。使用方法用量 1大肠
10、埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致急性单纯性下尿路感染 一次400mg,一日2次,疗程3日。2其它病原菌所致单纯性尿路感染 剂量同上,疗程710日。3复杂性尿路感染 剂量同上,疗程1021日。4单纯性淋球菌性尿道炎 单次8001200mg。5急性及慢性前列腺炎 一次400mg,一日2次,疗程28日。6肠道感染 一次300400mg,一日2次,疗程57日。7伤寒沙门菌感染 一日8001200mg,分23次服用,疗程1421日。不良反应 1胃肠道反应 较为常见,可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多性
11、红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4偶可发生:(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。(2)血尿、发烧、皮疹等间质性肾炎表现。(3)静脉炎。(4)结晶尿,多见于高剂量应用时。(5)关节疼痛。5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低,多属轻度,并呈一过性。禁忌 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。1.6 使用诺氟沙星注意事项1. 本品宜空腹服用,并同时饮水250ml。2因为现在大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见,应在给药前留取尿标本培养,参考细菌药敏结果调整用药。3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿发生,宜多饮水,保持二十四
12、小时排尿量在1200ml以上。4肾功效减退者,需依据肾功效调整给药剂量。5应用氟喹诺酮类药品可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过分暴露于阳光,如发生光敏反应需停药。6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品,极部分可能发生溶血反应。7喹诺酮类包含本品可致重症肌无力症状加重,呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包含本品应尤其谨慎。8肝功效减退时,如属重度(肝硬化腹水)可降低药品清除,血药浓度增高,肝、肾功效均减退者尤为显著,均需权衡利弊后应用,并调整剂量。9原有中枢神经系统疾病患者,比如癫痫及癫痫病史者均应避免应用,有指征时需仔细权衡利弊后应用。孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖
13、研究,剂量高达人用量10倍,发觉本品可致流产。该剂量在猴血浆峰浓度约为人2倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而,在孕妇并未进行适宜、有良好对照研究,所以本品不宜用于孕妇。本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时,乳汁中不能检出该药。然而,因为研究剂量较小,且本类药品其它品种经乳汁分泌,加之对新生儿及婴幼儿潜在严重不良反应,乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。儿童用药 18岁以下患者禁用。老年患者用药 老年患者常有肾功效减退,因本品部分经肾排出,需减量应用。药品相互作用1尿碱化剂可降低本品在尿中溶解度,造成结晶尿和肾毒性。2本品和茶碱类适用时可能因为和细胞色素P450结合部
14、位竞争性抑制,造成茶碱类肝清除显著降低,血消除半衰期(t1/2b)延长,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状,如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等,故适用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。3环孢素和本品适用,可使前者血药浓度升高,必需监测环孢素血浓度,并调整剂量。4本品和抗凝药华法林同用时可增强后者抗凝作用,适用时应严密监测患者凝血酶原时间。5丙磺舒可降低本品自肾小管分泌约50%,适用时可因本品血浓度增高而产生毒性。6本品和呋喃妥因有拮抗作用,不推荐联合应用。7多个维生素,或其它含铁、锌离子制剂及含铝或镁制酸药可降低本品吸收,提议避免适用,不能避免时在本品服药前2小时,或服药后6小时服用。8
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