基于网络药理学的阿魏八味丸治疗美尼尔综合征的作用机制.pdf
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1、基金项目:包头医学院科学研究基金项目 青苗计划();内蒙古自治区自然科学基金(,);中央引导地方科技项目();内蒙古自治区高校科研重点项目()通讯作者:杨丹【中国医学】基于网络药理学的阿魏八味丸治疗美尼尔综合征的作用机制张淑宁,安明,薄坤,郭美彤,杨丹(内蒙古科技大学包头医学院,内蒙古 包头 )摘要 目的:基于网络药理学及分子对接技术探讨蒙药制剂阿魏八味丸治疗美尼尔综合征作用机制,为中蒙药治疗美尼尔综合征提供系统生物学信息和理论基础。方法:应用 、和 数据库及查阅文献方式挖掘阿魏八味丸的活性成分;运用 、以及 数据库获取美尼尔综合征相关靶点;将药物靶点和疾病靶点进行映射,得到交集靶点;在此基础
2、上,通过 网络平台构建 网络并利用 软件筛选出核心基因;采用 数据平台进行 富集分析与 通路富集分析;最后通过分子对接技术对获得的关键活性成分和核心靶点进行验证分析。结果:获得阿魏八味丸的活性成分 个,预测作用靶点 个,美尼尔综合征相关基因 个,阿魏八味丸治疗美尼尔综合征的关键靶点 个;共筛选出阿魏八味丸治疗美尼尔综合征的 种关键活性成分,个核心靶点;富集分析展示细胞组分()、分子功能()、生物进程()的前 个条目,通路富集分析得到 条主要通路;通过分子对接,发现其药效物质基础与核心靶标有较好的结合力。结论:阿魏八味丸可以通过多成分、多靶点和多通路的作用机制协同发挥治疗美尼尔综合征的作用。关键
3、词 阿魏八味丸;网络药理学;分子对接;美尼尔综合征 :,(,):,:,;,;年第 卷第 期 ;,:,;(),()(),;:,;阿魏八味丸蒙药名为“兴棍 ”,为临床上常用的蒙成药 。其主要成分有阿魏、沉香、肉豆蔻、木香、丁香、小茴香、黑云香和当归八味中药,常用于治疗多种病因引起的头痛、眩晕、耳鸣、恶心呕吐等。美尼尔综合征是以内耳的膜迷路积水为特征的一种疾病,通俗讲,就是由于患者耳部的病变引起眩晕现象的病症。该病高发人群为中老年人,发病时通常会出现恶心、心慌、出冷汗并反复发作旋转性眩晕的现象,持续时间较长,并且会引起耳鸣,听力下降等症状。有研究表明,美尼尔综合征会导致患者神经性听力丧失,自感旋转,
4、睁眼时可见周围物体绕自身旋转,闭眼时则可自感旋转,常伴面色苍白、恶心、出汗、呕吐、血压下降等迷走神经刺激症状 。蒙医将其归入“巴达干赫依病”一类,认为头部供应巴达干和上行赫依相搏,因此头颅、胃、心脏、肾脏等脏器受到影响。对该病的治疗,可采取镇赫依、祛巴达干,调节胃、心、肾功能等方法。关于阿魏八味丸治疗美尼尔综合征的相关研究目前已有文献记载,且结果显示治疗效果较为显著 。近年来,网络药理学的应用为中蒙药作用机制的研究提供了方法和思路,其基于系统生物学、医学等多学科理论,采用计算机技术对生物系统中的网络数据进行分析,揭示了药物 活性成分 靶点 疾病之间互相作用网络,并据此对药物的作用机制进行预测,
5、其系统性、综合性及整体性与中药的特点类似。本研究采用网络药理学及分子对接的理论与方法,对阿魏八味丸的药效物质基础和作用靶点进行筛选,并在此基础上建立药效物质 靶点网络,对其进行网络分析,获得药效物质基础和作用靶点,再利用分子对接等技术对其进行初步验证,从而为其深入的药效物质和作用靶点的发现和开发奠定基础。资料与方法 资料来源相关数据库名称及网址见表 。表 数据库名称及网址数据库名称网址 :化源网 :微生信 :阿魏八味丸有效成分及其相关靶点的获取利用中药系统药理学数据库与分析平台(),分别检索阿魏、沉香、肉豆蔻、木香、丁香、小茴香、黑云香、当归共八味药材,设定口服生物利用度(,)和类药性(,),
6、得到各药材的有效成分。再利用 数据库根据有效成分的 查找到相应的靶 年第 卷第 期 点。打开 数据库,以 格式导出全部人类和已验证的相关靶蛋白及对应基因的信息,再运用“”函数进行计算,将以上获得的作用靶点进行标准化处理。去重后分别得到各药材的相关靶点。获取阿魏八味丸中在 数据库中未收录的有效成分及靶点,在此基础上查询相关文献数据对药物活性成分及靶点进行补充获取。将查询文献获得的成分输入化源网查询 号,进入 输入 号查询该成分的信息,根据 筛选,依据以下条件筛选活性成分:胃肠吸收()为“”且类药性(、)中至少有 个“”,符合以上条件即采纳为活性成分。剔除无对应基因名的靶蛋白,将筛选得到的活性成分
7、通过 数据库以“”条件,获取对应的基因名,整合药物所有靶点。阿魏八味丸 活性成分 靶点网络的构建将有效活性成分编号后与相关靶点数据一同导入 软件中,根据度值筛选活性成分并构建阿魏八味丸 活性成分 靶点网络图。美 尼 尔 综 合 征 相 关 靶 点 的 获 取 及 韦 恩()图在 数据库、数据库及 数据库中以“”为检索词检索,得到疾病的对应靶点,通过 数据库将疾病的对应靶点转换为相应的基因靶点。利用 软件将 个数据库的基因靶点合并去重,得到美尼尔综合征靶点。利用在线 分析工具 将获得的阿魏八味丸活性成分和美尼尔综合征疾病的靶点进行映射并绘制韦恩图,共同交集靶点为阿魏八味丸治疗美尼尔综合征的潜在作
8、用靶点。靶点筛选及蛋白互作网络构建()使用 数据库获取阿魏八味丸治疗美尼尔综合征潜在作用靶点的相互作用关系。将“”得到的交集靶点导入 网络平台,物种设置为“”,相互作用阈值参数设置为 ,隐藏未连接靶点,绘制 网络图。同时以 格式导出蛋白互作数据,导入 软件,对网络进行拓扑分析,以节点之间的拓扑参数度值()、中介集中性()及接近度集中性()为指标进一步筛选核心靶点,参数值越大代表该靶点越关键。绘制关系图并筛选出结果中排名前 的靶点作为阿魏八味丸干预美尼尔综合征的核心靶点。富集分析和 通路富集分析将药物疾病的共同靶点导入 数据库,物种为“”,下载 信号通路注释信息和 注释信息,进行 和 通路富集分
9、析,利用微生信软件绘制京都基因与基因组百科全书(,)富集气泡图及基因本体(,)三合一柱状图。分子对接验证借助 、网站获得中药化合物与疾病靶点蛋白质的 结构,用 软件去水、加氢和加电荷,并拆分疾病靶点蛋白与配体,将其保存为 格式文件以备用。经 软件中打开化合物、蛋白及配体,再确定疾病靶点蛋白与配体的结合位点 位置与大小,将其保存为 格式文件;采用 软件完成分子对接,评估化合物与靶蛋白的亲和力。当结合能为 时,则说明该分子和靶点间有一定的结合力;当结合能为 时,则说明该分子和靶点间有较好的结合力 。分子对接所获得结果利用 软件打开及调整透明度,显示结合位点以便可视化分析。结果与分析 阿魏八味丸的活
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