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海博麦布结构确证.pdf
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1、 Chinese J Magn Reson,2024,41(1):43-55 第 41 卷第 1 期 2024 年 03 月 Vol.41 No.1 Mar.2024 波波 谱谱 学学 杂杂 志志 Chinese Journal of Magnetic Resonance doi:10.11938/cjmr20233065 海博麦布结构确证 徐肖杰,陈延安,李旭飞,张云才,张勇,詹冬凯,潘婷 浙江海正药业股份有限公司,浙江 台州 318000 摘 要:本文采用紫外吸收光谱、红外吸收光谱、质谱、核磁共振波谱(包含1H NMR、13C NMR、DEPT、1H-1H COSY、1H-1H NOESY
2、、1H-13C HSQC 和1H-13C HMBC)以及单晶衍射等方法对海博麦布进行结构分析,对其所有的1H NMR 和13C NMR 谱信号进行了归属,还通过差示扫描量热法、热重分析及粉末 X-射线衍射分析对海博麦布晶型进行研究 关键词:海博麦布;核磁共振;质谱;红外吸收光谱;结构确证 中图分类号:文献标识码:A Structural Elucidation of Hybutimibe XU Xiaojie,CHEN Yanan*,LI Xufei,ZHANG Yuncai,ZHANG Yong,ZHAN Dongkai,PAN Ting Zhejiang Hisun Pharmaceuti
3、cal Co.,LTD,Taizhou 318000,China Abstract:The structure of hybutimibe was analyzed by ultraviolet absorption spectroscopy,infrared absorption spectroscopy,mass spectrometry,nuclear magnetic resonance(1H NMR,13C NMR,DEPT,1H-1H COSY,1H-1H NOESY,1H-13C HSQC and 1H-13C HMBC)spectroscopy and single cryst
4、al diffraction.The 1H and 13C NMR signals of hybutimibe were assigned.The crystal structure of hybutimibe was studied by differential scanning calorimetry(DSC),thermogravimetric analysis(TGA)and powder X-ray diffraction(PXRD).Keywords:hybutimibe,nuclear magnetic resonance(NMR),mass spectrometry,infr
5、ared absorption spectroscopy,structural elucidation 收稿日期收稿日期:2023-04-24;在线在线发表发表日期日期:2023-08-03 基金项目基金项目:“十二五”“重大新药创制”科技重大专项项目(2013ZX09402101).通信作者通信作者(Corresponding author):*Tel:15988982365,E-mail:.44 波 谱 学 杂 志 第 41 卷 引 言 海博麦布是由浙江海正药业股份有限公司自主研发的 1 类新药,于 2021 年批准上市,是国内近二十年唯一获批上市的心血管 1 类新药,全球第二款胆固醇吸收
6、抑制剂,用于治疗原发性高胆固醇血症疾病,化学名为 1-(4-氟苯基)-3(R)-3-(4-氟苯基)-4-羟基丁基-2(Z)-烯-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮,分子结构如图 1 所示1目前,国内外关于海博麦布的研究主要是工艺制备、晶型和药理学1-4,完整的波谱学数据和结构解析还未见报道本文采用紫外吸收光谱(UV 光谱)、红外光谱(IR 光谱)、质谱(MS)和核磁共振波谱(NMR)等方法对海博麦布的结构进行解析,对其所有的1H 和13C NMR 信号进行详细的归属,从而提供完整的波谱数据,并通过差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)及粉末 X-射线衍射(PXRD)分析对海博麦
7、布的晶型进行研究5-7依折麦布是全球第一个上市的胆固醇吸收抑制剂,与海博麦布结构类似,因此本文将两者的 NMR 数据进行了对比,二者结构见图 1 hybutimibe ezetimibe 图 1 海博麦布和依折麦布的化学结构 Fig.1 The chemical structure of hybutimibe and ezetimibe 1 实验部分 1.1 试剂 氘代氯仿(CDCl3,99.8 atom%D)和氘代二甲亚砜(DMSO-d6,99.8 atom%D)购自北京伊诺凯公司;甲醇(色谱纯)购自 MERCK 公司 1.2 样品制备2 以羧酸酮酯为原料,经过格氏加成,立体选择性脱水,酯基
8、还原,羟基保护,与手性助剂缩合后再与亚胺加成,最后关环,脱保护即得,合成路径见图 2以正庚烷和乙酸乙酯为溶剂重结晶,得到纯品对纯化后的样品进行高效液相色谱(HPLC)分析,结果表明纯度为 99.95%,符合结构鉴定所需纯度将样品用丙酮溶解,放置于石油醚中扩散培养得到单晶 1.3 测定条件 UV 光谱采用 SHIMADZU UV-2401PC 紫外分光光度计获得,扫描波长范围为 190400 nm,仪器狭缝宽度为 1 nm.IR 光谱采用 Bruker VECTOR22 红外分光光度计测定,KBr 压片,波数扫描范围为 4 000400 cm1.第 1 期 45 徐肖杰等:海博麦布结构确证 图
9、2 海博麦布的合成路径 TsOH:对甲苯磺酸;TsNHNH2:对甲苯磺酰肼;DBU:1,8-二偶氮杂双螺环5.4.0十一-7-烯;DMAc:N,N-二甲基乙酰胺;DIPEA:N,N-二异丙基乙胺;BSA:N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺;TBAF:四丁基氟化铵 Fig.2 Synthetic route of hybutimibe.TsOH:p-toluenesulfonic acid;TsNHNH2:p-toluenesulfonyl hydrazide;DBU:1,8-diazabicyclo 5.4.0undec-7-ene;DMAc:N,N-dimethylacetamide;DIPEA
10、:N,N-diisopropylethylamine;BSA:N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide;TBAF:Tetrabutylammonium fluoride MS 采用 Agilent 1260-6540QTOF 液质联用仪,ESI 源.TGA 采用 Perkin-Elmer TGA-4000 热重分析仪测定,温度范围为 30300,升温速率为 10/min.DSC 采用 NETSCH 200F3 差热分析仪测定,温度范围为30300,升温速率为 10/min.PXRD 分析采用 Rigaku D/max2200 X 射线衍射仪,电压为 40 kV,电流为
11、40 mA,Cu 靶,范围为 360,扫描速率为 6/min.单晶测试采用布鲁克 Smart-apex-2 单晶衍射仪,石墨单色仪,波长为 1.541 78.1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、1H-13C HSQC 和1H-13C HMBC 均在 Bruker Avance 400 MHz 核磁共振波谱仪上完成以 CDCl3为溶剂,1H NMR、13C NMR 的观测频率分别为 400.133 MHz 和 100.623 MHz,一维谱谱宽分别为 8 278 Hz 和 26 178 Hz.二维谱均采用标准脉冲程序采集,1H-1H COSY 的 F2(1H)和 F1(1H)维谱
12、宽均为 6 410 Hz,采集数据点阵 t2*t1=2 048*128,累加次数 10;1H-13C HSQC 的 F2(1H)和 F1(13C)维谱宽分别为 6 410 Hz 和 26 162 Hz,采集数据点阵 t2*t1=2 048*256,累加次数 10;1H-13C HMBC的 F2(1H)和 F1(13C)维谱宽分别为 6 410 Hz 和 26 162 Hz,采集数据点阵 t2*t1=4 096*128,累加次数 40.为了验证活泼质子的存在、氟原子个数及位置和相对空间构型,另以 DMSO-d6为溶剂在 Agilent 400M DD2 核磁共振波谱仪上进行1H NMR、19F
13、NMR 和1H-1H NOESY 实验,1H NMR 的观测频率为 399.77 MHz,谱宽为 6 410 Hz;19F NMR 的观测频率为 376.13 MHz,谱宽为 89 285.7 Hz;1H-1H NOESY 的 F2(1H)和F1(1H)维谱宽均为 4 112Hz,采集数据点阵 t2*t1=617*200,累加次数 16.46 波 谱 学 杂 志 第 41 卷 2 结果与讨论 2.1 UV 光谱分析 在甲醇溶液中,海博麦布样品的最大吸收波长为 236.45 nm 和 202.95 nm,分别为苯环 B 和 E 吸收谱带 2.2 IR 光谱分析 海博麦布的 IR(cm1):3 3
14、93(br,s),2 938(w),1 723(s),1 598(m),1 512(s),1 385(s),1 226(s),1 164(m),1 015(m),833(m)3 393 cm1强宽峰,为羟基 O-H 伸缩振动;2938 cm1为亚甲基 C-H 伸缩振动;1 723 cm1为酰胺基 C=O 伸缩振动;1 5981 512 cm1为苯环骨架伸缩振动;1 385 cm1为羟基 O-H 弯曲振动;1 226 cm1为 C-F 伸缩振动;1 1641 015 cm1为 C-O 伸缩振动;833 cm1为不饱和C-H 弯曲振动 图 3 海博麦布红外光谱图 Fig.3 IR spectrum
15、 of hybutimibe 2.3 MS 谱图分析 在正离子模式下得到 m/z=404.145 8 的离子峰为MH2O+H+的峰,m/z=422.156 7 的离子峰为M+H+的峰,m/z=444.138 5 的离子峰为M+Na+的峰,与海博麦布的元素组成 C25H21F2NO3(与理论值偏差1.09106)相符 Wavenumber/cm1100806040200Transmittance/%350030002500200015001000500第 1 期 47 徐肖杰等:海博麦布结构确证 m/z 图 4 海博麦布质谱图 Fig.4 Mass spectrum of hybutimibe
16、2.4 单晶结果 单晶检测结果表明本品为 Z 式,C-2 为 R 构型,C-3 为 S 构型晶胞结构见图 5 图 5 海博麦布晶胞结构 Fig.5 Cell structure of hybutimibe 2.5 晶型分析 由 TGA 和 DSC 结果(见附件材料图 S1 和 S2)可知,本品不含结晶水,熔点为 154.3(onset)由PXRD 结果(见附件材料图 S3)可知,本品为结晶性粉末 48 波 谱 学 杂 志 第 41 卷 2.6 核磁共振谱图分析 2.6.1 信号归属信号归属 1H NMR(CDCl3,图 6)中共有 10 组峰,19 个氢(活泼氢未出峰,推断可能是氯仿含有的酸性
17、杂质促进活泼氢的交换),1H NMR(DMSO-d6,图 7)中共有 11 组峰,21 个氢,与海博麦布分子结构相符.19F NMR 谱如图 8 所示,可见两个峰,分别为F 116.10 116.18 和F 118.61 118.68,对应结构中与苯环相连的两个氟 图 6 海博麦布1H NMR 谱(CDCl3)Fig.6 1H NMR spectrum of hybutimibe(CDCl3)图 7 海博麦布1H NMR 谱(DMSO-d6)Fig.7 1H NMR spectrum of hybutimibe(DMSO-d6)HH6.66.87.07.27.47.68.07.57.06.56
18、.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50H8.07.57.06.56.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.59.08.510.09.510.5第 1 期 49 徐肖杰等:海博麦布结构确证 图 8 海博麦布19F NMR 谱 Fig.8 19F NMR spectrum of hybutimibe 根据化学位移值的估算方法,结合 DEPT 谱(图 9)和1H-13C HSQC 谱(图 10)可推知C 59.6 为 C-7,H 4.50、4.58 为 H-71H-1H COSY 谱(图 11)表明H 2.85(2H,m)、3.25(1H
19、,m)、4.73(1H,d,J=2.0 Hz)和 5.84(1H,t,J=8.1 Hz)为一个自旋体系,有如下关系:H 4.733.252.855.84,其中H 5.84 在1H-13C HMBC 谱(图 12)上与 C-7 远程相关,可判断为 H-5,H 2.85、3.25、4.73 则分别归属为 H-4、H-2、H-3.再根据1H-13C HSQC 谱,H 2.85、3.25、4.73 分别与C 26.9、59.9、60.3 直接相连,可确定C 26.9、59.9、60.3 分别为 C-4、C-2、C-31H-1H COSY 谱表明,H 6.84(2H,d,J=8.4 Hz)和H 7.18
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