年产100吨扑热息痛车间工艺设计样本.doc
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1、化学制药工艺学课程设计题目:扑热息痛生产工艺设计院(部)系 : 所学 专业 : 年级班级 : 完成人姓名 : 学 号 : 化学制药工艺学课程设计任务书系别: 专业: 设计人: 一、课题名称 年产 100 吨扑热息痛生产工艺设计二、原始数据及条件1、 生产能力:年产扑热息痛 100 吨(开工率300天|年)。2、 原料:硝基苯、H2、Pd/C、醋酸酐、乙酸。3、 要求:设计方案要求方法简单,成本较低,收率较高,反应过程中尽可能少生产有毒物质,并能对成生“三废”有效处理。三、设计要求 编制一份设计说明书,关键内容包含:(1) 标题页(2) 设计任务(3) 目录(4) 设计方案介绍(5) 工步骤框图
2、及说明(6) 物料衡算(7) 对本设计评述(8) 附图(工艺步骤简图)(9) 参考文件四、设计日期: 11月25日至12月25 指导老师:韩俊芬目录1.产品介绍 1.1产品介绍 4 1.2发展概况 4 1.3临床应用 9 1.4药理作用 92.设计任务 93.产品方案 94.生产方法和工艺步骤 9 4.1生产工艺路线比较 10 4.2本设计拟采取和成路线 14 4.3工艺步骤 155.车间组成和生产制度 16 5.1车间组成及所需时间 166原料,中间产品关键技术规格 15 6.1对羟基苯乙酮 15 6.2盐酸羟胺 17 6.3醋酸钠 18 6.4乙醇 20 6.5丙酮 22 7物料及热量衡算
3、 27 7.1肟化反应釜中工艺计算 27 7.2重排反应釜中工艺计算 28 7.3结晶反应釜中工艺计算 28 8关键工艺设备选型,化工计算和材料选择 28 8.1肟化反应釜选型 29 9技术保安,防火及综合利用 29 10“三废”治理及综合利用 3011 存在问题及提议 31 12 参考文件 311.产品介绍1.1产品介绍扑热息痛(paracctamol)又名对乙酰氨基苯酚,化学名 N-(4-羧基苯基)-乙酰胺。产品为白色&类白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦。在热水或乙醇中易融,在丙酮中溶解,在水中微溶,熔点为 168172,饱和水溶液 PH 值 5.56.5。对解热镇痛有显著疗效,是现在广
4、泛使用药品之一。 1.2发展情况扑热息痛是关键非甾体解热镇痛抗炎药,经过了100多年发展现已成为全世界应用最广泛药品之一,是国际医药市场上头号解热镇痛药之一.其产量稳步上升,年产量达5万多吨,占全世界百分之五十多.年出口量4万余吨,出口金额1.3亿多美元。近几年来,在对绿色,环境保护,节能,减排等越来越重视新形势下,业界对扑热息痛几十年来沿用生产工艺进行了重新审阅,不少新工艺,新方法,新专利不停涌现.在新合成工艺中,大家更多从环境保护和经济上考虑问题,以适应时代发展。因为扑热息痛销量经久不衰,产量连续上升,其生产工艺和设计改善也一直成为研究关键.经过几十年生产实践,普热息痛生产已经形成了一套较
5、为成熟生产路线,即传统生产二部生产法.传统二步法是以对硝基氯苯为原料,经水解,酸化,还原制得对氨基酚,再经酰化得到对乙酰氨基酚。该法是以铁粉为还原剂,即使技术成熟,工艺简单,产品收率低,质量较差,毒性大,成本高;严重是,生产过程中会产生大量含酚,胺铁泥和污水,污染严重。河北工业大学王延吉等人发明了扑热息痛新合成工艺,并申请了中国发明专利,于11月22日被国家专利局正式授权。该发明专利是以硝基苯为原料,在酸介质中经催化加氢再酰化来制备对乙酰氨基酚。整个工艺包含5个步骤:一是以三氟化硼乙醚水溶液为介质,将硝基苯和催化剂,表面活性剂放入带有冷凝器,温度计,进气管容器中;二是加热到温度为40至100摄
6、氏度时,通入氮气8至12分钟,再通氢气反应3至8小时,使硝基苯转化为对氨基酚;三是反应结束后,趁热将反应液过滤,滤出催化剂,用热甲苯萃取取出未反应硝基苯和苯胺;四是将萃取后反应液加入到容器中,加入亚硫酸氢钠,缚酸剂,向恒压滴液漏斗内加入乙酐,加热到原来温度时,连续滴加乙酐,反应2至10小时;最终,反应结束后,减压蒸馏,浓缩再冷却结晶。在发达国家,采取加氢工艺替换铁屑还原,尤其是用pd/c催化剂,以对硝基苯为原料,一步合成对乙酰氨基酚方法。这种方法企业采取新型二步合成法。该法是环境友好合成工艺,无副产物产生,产后处理简单,成本低,能够提升生产企业技术水平,降低成本,降低污染。中国于1959年开始
7、生产扑热息痛,作为中国医药原料药产量最大品种之一,自上世纪80年代以来,其产量连续稳步上升,全国已经有几十家企业生产,年产量达5万多吨,占世界50多;年出口量4万余吨,出口金额1.3亿多美元。中国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商会统计数字,中国从以来,扑热息痛原料药出口数量一直保持在4万吨以上,虽遭遇了国际金融危机,但中国出口扑热息痛仍有近5万吨。以下图表表现了扑热息痛多年来生产情况及前景: 现在中国扑热息痛原料药生产企业布点太多规模偏小应加以调整,面对入世小发挥规模效应极难应付全球一体化竞争生产厂家要逐步建立稳定原料起源和中问体配套
8、能力发展规模经济狠抓管理苦练内功小断提升技术水平提升质量降低成本唯此才能在国际市场上占有一席之地。 努力开发附加值高产品提升经济效益,现今中国出口扑热息痛原料药因为质量和规格等方面原因普遍售价小中国扑热息痛制剂产品和国外产品相比在质量妇况格必品种及品牌等方面全部有一定差距价格也相差很多峨国企业应抓住OTC药将快速普及遇努力开发附加值高新剂型和叫得响品牌产品,以满足小同层次用药需求提升经济效益。面对入世全球经济一体化趋势中国扑热息痛生产厂家也应考虑实施吞并和重组能够和中国生产企业优势互补强联合建造巨型航母也能够和国外扑热息痛生产巨头实现合资刃吠合交重组成为世界大跨国企业在全球生产线当中一个步骤成
9、为跨国企业销售渠道中组成部分这也是中国企业走向世界进入世界经济交流一个捷径。1.3临床应用 适适用于缓解轻度至中度疼痛,如感冒引发发烧,头痛,关节痛,神经痛和偏头痛,痛经等.本品因仅能缓解症状,消炎作用极微,且不能消除关节炎引发红,肿活动障碍,故不能用以替换阿司匹林或其它非甾体抗炎药诊疗多种类型关节炎.但本品可用于对阿司匹林过敏,不耐受或不适适用于应用阿司匹林病例,如水痘,血友病及其它出血性疾病患者(包含应用抗凝诊疗病例),和消化性溃疡,胃炎等.应用本品时必需时还须同时应用时应用其它疗法解除疼痛或发烧原因。1.4药理作用 本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。经过抑制环氧化酶,选择性抑制下丘脑体温调整中
10、枢前列腺素合成,造成外周血管扩张、出汗而达成解热作用,其解热作用强度和阿司匹林相同;经过抑制前列腺素等合成和释放,提升痛阈而起到镇痛作用,属于外周性镇痛药,作用较阿司匹林弱,仅对轻、中度疼痛有效。本品无显著抗炎作用。可能和下视丘前列腺素合成受到抑制相关。2设计任务 2.1设计项目名称:100吨/年扑热息痛生产工艺设计。 2.2生产方法:以对羟基苯乙酮,为起始原料,经肟化反应进行Beckmann重排等工序合成扑热息痛。2.3生产能力:每十二个月一百吨扑热息痛。 2.4关键原辅料:对羟基羟基乙酮,盐酸氢胺,醋酸钠,乙醇,丙酮,活性炭。2.5工段产品:白色针状结晶或结晶性粉末扑热息痛。 3产品方案
11、3.1产品名称和性质:扑热息痛(paracctamol)又名对乙酰氨基苯酚。白色结晶粉末,mp为170-172摄氏度,五味,溶于水,醚,氯仿。 3.2产品质量规格:纯度为99%扑热息痛。 3.3产品规模:100T/a。 3.4产品包装方法:袋装。 4生产方法和工艺步骤 4.1生产工艺路线比较: 4.1.1以苯酚为原料合成扑热息痛。 (1) 苯酚亚硝化法苯酚在0-5下和亚硝酸钠和硫酸反应,生成对亚硝基苯酚,再经还原可得对氨基苯酚。此法较成熟;收率为80-85%,但使用硫化钠作还原剂,成本较高。 (2) 苯酚硝化法由苯酚硝化可得对硝基苯酚,反应时需冷却(0-5),且有二氧化氮气体产生。所以,设备要
12、求较高。 4.1.2以对硝基苯酚钠为原料合成路线对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体,其合成方法较成熟,产量很大,成本低廉。可由氯苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。此路线反应经典,适合大生产,但原料供给常常受染料和农药生产制约,有时很担心;制备对硝基苯酚钠中间体对硝基氯苯毒性又很大,且用铁屑/盐酸还原后,产生铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。此法是现在中国扑热息痛生产采取方法。4.1.3催化加氢法 催化加氢法此法一样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。但苯胲能继续还原为苯胺,这是本法最关键副反应,其副产物生成量约为10-15%。铁、镍和钴等金属有利于苯胲转化成苯胺
13、,而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚,并使苯胺生成量降至最少。苯胺等副产物可加少许氯仿或氯乙烷处理除去。本法通常采取活性炭负载贵金属作催化剂,如铂、钯或铑等,反应可在常压或低压下进行。另外,还能够用铂/钌复合催化剂,它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫化物(如PtS2/C)为催化剂方法。 Kopper企业则采取MoS3/C作催化剂,其优点是价格廉价,不易中毒,可数次循环使用而不丧失活性等。实际上,如能处理反应选择性问题、分离问题和催化剂寿命和套用问题,硝基苯一步催化加氢法在氢源充足地域是最好合成对氨基苯酚方法。4.1.4其它合成路线 以上列举合成路线全部经过了中间体P
14、APPAP乙酰化制备APAP工艺简单快速,所以,深入研究PAP合成工艺和PAP新合成路线举足轻重。CA中报道了一个碱催化氮化法。该法是硝基苯和氢氧化钠在液氨中于75加热3小时,反应后用盐酸酸化得PAP,收率达955。但一直没有工业化应用报道。 Hamder Harald,Enometo Saburo等提出了对苯二酚氨化法合成PAP。以对苯二酚为原料,脂肪醚作溶剂反应温度高于对氨基苯酚熔点惰性气体保护下用氨水氨化(也可在加压下催化选择氨解,无催化剂或水溶性催化剂存在下氨解),收率可达4517,产品纯度为9917。但原料为二元酚,成本较高,后处理复杂。反应条件苛刻。 以对羟基苯乙酮为原料。经肟化、
15、Beckmann重排得对乙酰氨基酚(图8)。德国HoechstCelenese联合企业开发出以苯酚为原料经过Fries重排,肟化后进行Beckmann重排合成扑热息痛新路线(图9)。含有成本低、污染小。原料易得等优点,对其它合成路线含有较强竞争力。综合对比各条工艺路线,而且结合实际设计任务,决定选择以硝基苯为原料,经过催化加氢制得对氨基苯酚,然后酰化得到对乙酰氨基酚(APAP)。4.2本设计拟采取成路线: 本法以硝基苯为原料,经过催化加氢制得对氨基苯酚,然后酰化得到对乙酰氨基酚(APAP)。4.2.1化学反应方程式(1)催化还原 (2)APAP合成将物料投入酰化釜,用夹套蒸气加热至110左右,
16、回流反应4h,控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量1/10,待内温升至130以上,取样检验对氨基苯酚残留量50%),转入结晶釜结晶,离心,先用少许稀酸洗,再用大量水洗至滤液近无色,得扑热息痛粗品。(3)APAP精制搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾,调整pH5.0-5.5,保温5min。将温度升至100时,趋热压滤,除去活性炭。滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠),离心,滤饼用大量水洗至近无色,再用蒸馏水洗涤,离心脱水,干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶,离心后再精制4.3工艺步骤以硝基苯原料制成对乙酰氨基酚工艺步骤图。对硝基苯催化剂还原氢气10稀硫酸压滤冷却沉淀过滤滤液冷却结晶离心过滤对乙
17、酰氨基酚4.3.2带控制点工艺步骤图。(见附图1)。5最好工艺条件 以对硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛,取得最好工艺条件为: 加氢反应温度为90 ;加氢液硫酸浓度为10%; 加氢液水油比51; 最好催化剂用量为硝基苯重量1%;乙酰化试剂乙酐和乙酸最好比为21; 乙酰化最好温度为100 。6.原料,中间产品关键技术规格6.1对羟基苯乙酮对羟基苯乙酮英文名称:4-Hydroxyacetopheno,汉字别名:4-羟基苯乙酮; 4-羟基苯乙酮; 4-羟基苯乙酮; 对已酰苯酚; 4-羟基乙酰苯; 4-乙酰苯酚; P-羟基苯乙酮; 对乙酰苯酚; 4
18、-对羟基苯乙酮,分子式(Formula): C8H8O2 ,分子量(Molecular Weight): 136.15 ,CAS No.: 99-93-4, 质量指标(Specification) ,外观(Appearance): 白色结晶体熔点:109-111 ,148(400Pa)水分:0.2% 铁含量:10PPM ,溶解性:易溶于热水、甲醇、乙醚、丙酮,难溶于石油醚。6.2盐酸羟胺 汉字名称:盐酸羟胺。汉字别名:盐酸胲; 羟基氯化胺; 氯化羟胺; 羟基氯化铵; 氢氯羟胺; 羟胺酸; 羟胺盐酸。英文名称:Hydroxylamine hydrochlorideHydroxylammonium
19、 chlorideOxammonium hydrochloride分子结构:HONH2HCl分子式:HONH3Cl;NH2OHHCl;H3NOHCl分子量:69.49理化性质:无色结晶,易潮解,密度:1.67。熔点:152(分解)。 溶于水,乙醇、甘油,不溶于乙醚。无色单斜晶系结晶体,密度1.67g/cm3(17)。溶于热水、醇、丙三醇,不溶于醚。吸湿性强,受潮高于151则分解。毒性:本品有毒,对皮肤有刺激性。半数致死量(小鼠经口)408mg/kg。有腐蚀性。生产设备应密闭,预防跑、冒、滴、漏,操作人员应穿戴防护用具。溅及皮肤时,可用大量水冲洗。用 途:本品关键用作还原剂和显像剂,有机合成中用
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