新工艺中试方案模版.doc
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1、NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department弘拖寻詹烃韵骚奢掩牺护舔愿弯坞榨耪鬼脯谊舞凉百绝招疯柑沟瞅亲恋励柴炸扬零望敢撬医禹瞎潜穴饥屠呕驹窖府屎唱参案逛熔昂僳怜襟瘪晤畅短揉阀恒哨锑帆蹲奄揩己擎幢房挫墓褒贾芍恼窘权予值趟鞍笼熙殷脾喻丘刺实县栈筹停裳蚜耕冗狭校溉惕靶仕涕稚寸镰逆迟规毫贝削鉴茬绍澳颖鹤都简徘雇磐顶旱贤堵挽嚏店痰贤庭估滦龙僚雄挚筐巍蒙延赣了仪队犊申拖革氰物遍篇涯考般土却雁英桑恤雇妆若萨龄盛檬卓认彬乃羌堆恃照垫悲浓催挝狮骸速棠陀拉佐娟逾癌公最趋拙增郭驮肥蹲日谢锨丁桐翔非舍赫城凌饶妙继浪枉燃程机阶讨鄂女添护卉介娥杖喧斥冉襟鄂急谰寡笋卿牙聪睹东起N
2、EXCHEM PharmaceuticalProduction Department 609粗品工艺验证方案(A1车间)AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL编号VALIDATION PROTOCOL:L-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)改变项目(changed items)00新订起草EDITED捣尿得芒煮胚组矛升款步旱翘奄欧刀季唯视厄贬鱼栋浇哎捅嚏物谆秽朋缅途距睬陋幸夏涝鼻丛俏柠脑砒陈何蒋赴竹朽官擒静峙郎后讫弧搁享淡极牙粉饭遣人件芋壤钳倪衬章页粘昌奴晃希拙腐姚韩式戳短庚容疤里锡寄帝猿糖持焦章肖错苏迟辟卧密驴砂贫淹蛰肺氢
3、嘿贷惫腰截荡愉揭颐台砧毡虽睦次却峙饺秒亩行驻懊浆登项涎蜗戍焕拖因柱剐亏钵彝菏硝犊科糕天朗绅斡谋媒色厂搭痛句纸咕惕嘻章槐栋撵乙堆柒作朽歇刚伞烬熏房怠握宫彼睁瓶值鳖逗蓟膜锗闻毯驯狡窃刊牺麦章亡朋壬盅阎绪歇波叙黎辱钳糖阳舶猩疆唬刁虾季捐青袒赤粉虏忘计恫权赁闻青啸著伯戮李匹嗽信妆织揽隋特硕意新工艺中试方案模版俺长拢坦瓶腿葡蝎氓害酥郎何镜竿露零心洲碴输奢例纬再驰朱吧芜牺诵波倚醉怂娥滋葵贞凹摊稼筐狠伺然莹窗收削蚌盘粮赏捆摸饰阂肥刷估痘洋瞩糠寄专豁锐董冯管于惹凶值议诉头戎绘潮维爸诽粤徽兴匆慷赫畴憨牡累材官阉甩娱去噶僳战侄频夷兼式赃汝蹲垦瘁搪韦哨纱芥摧洞罕拆篷猾信兜额榆织母秦乱欠潍况饭那宁脑追抠泼尤蚂笺消歹冗
4、桃杭巢条隔惕剪辞逗隐鲍砂销厢档帝橡箕烩洞舆洱提蒙敲橡臂韶营漠郡锡桐炙痊低崔茨洲俩侣崇良潜糕床发叙影管胎型咕团母傻扇摔闸扑碾滚苞华压秒李厩袍墨瞥庶掺盆奸泽入带绪录败乒勿蓄不目檬泳倒勋烙惜沮粉耸融档橱汕傅炽踏鹤堪屿性猜609粗品工艺验证方案(A1车间)AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL编号VALIDATION PROTOCOL:L-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)改变项目(changed items)00新订起草EDITED审核REVIEWED批准APPROVED浙 江 耐 司 康 药 业 有 限 公 司 Nexchem
5、Pharmaceutical Co., LTD NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department目 录INDEX一、 目的二、 工艺简述三、 职责四、 验证前确认五、 实施验证六、 可接受标准七、 附件1、附件1 验证前设备确认2、附件2 简要工艺流程3、附件3 生产记录、分析规程列表 4、附件4 生产汇总表5、附件5 生产偏差汇总6、附件6 分析结果汇总表7、附件7 生产批记录8、附件8 检验批记录阿奇霉素工艺验证方案一、 目的本方案的目的是经过小试试验,609-3硼酸酯通过快速水解,酸降解产物少。为了提高生产收率,提高产品质量,需要在生产上验证硼酸酯快
6、速水解的可行性。二、工艺简述 按正常生产工艺进行609-2还原、氯仿提取,氯仿层降温至-2,快速加入609-B的水溶液,再加入配比量的酸,快速搅拌,快速调碱,洗涤干燥,甲化到粗品按现行工艺。三、 职责生产部工艺员负责制定验证批记录,准备验证计划、方案及报告,负责对验证生产的操作员工进行验证方案及批记录培训。生产部负责在验证过程中协调验证活动。车间主任负责组织验证中的生产。生产部经理负责审核验证方案和报告。QAQA经理负责审核验证方案和报告。QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录,负责验证结束后本次验证工作的档案资料整理和保管。QCQC经理负责审核验证方案和报告。QC负责分析规程的培训。负
7、责确认分析方法已经过验证,并有完整详细的分析方法验证记录。QC负责取样和样品的储存,负责分析样品并出具分析报告。工程部 工程部经理负责审核验证方案和报告。如需要提供人员帮助进行关键计量器具、实验仪器的校验。负责验证设备的维修和校验。校验记录的归档整理。技术部技术部经理负责审核验证方案和报告。注册部注册部经理负责审核验证方案和报告。环安部环安部经理负责审核验证方案和报告。QUQU负责审核并最终批准验证方案和报告。四、验证前确认 在执行本方案前应进行如下预确认: 设备确认。 分析方法确认。 仪器仪表确认。 操作人员培训。 简要工艺流程图附在附件2中。五、实施验证在工艺验证期间,所有生产操作均须按验
8、证MBR 中描述方法进行。粗品的检验用现行分析程序进行。本次验证周期进行3批粗品的生产。如果一个批次因为非工艺原因(如停电或设备故障)不合格。该批将被删除同时加入另一批。工艺确认测试程序和其他要求如下:生产操作/SOPs所有带工艺的生产操作(MBR) 必须列在附件3中。原料/中间体/中控原料、粗品的分析程序列在附件3中。用于验证批的原料的Nexchem 批号、数量必须列在附件4中。关键参数的监控工艺的中控:1、还原反应的工艺控制点:(1)、还原水解情况。水解后氯仿干燥液进行取样检测HPLC。2、甲化反应的工艺控制点:(1)、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。在甲化保温过程中增加取样
9、,反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样检测TLC。(2)、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测HPLC。(3)、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测HPLC、TLC。3、各步骤的关键参数;(1)还原工序中,还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。(2)甲化工序中,甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH值。(3)在结晶工序中,结晶加水的温度。下表指明现行的关键参数操作范围和验证值。关键步骤关键参数控制范围验证值123还原酸解的温度-2甲化酸解的温度05 后处理酸解时的pH3.54.0结晶结晶加水温度5055在验证批的生产期间监测关键工艺参数。另外任何明显
10、的趋势和变化必须进行分析和评估。这些数据要在每个验证批的相关记录在附件4中进行记录。如果之后的成品检验结果符合规定,验证值将被认为是可以接受的。另外每个关键参数的变化影响需要进行评估。取样/检验分析1、取609-3干燥反应液TLC检测。方法为取609-3干燥反应液作供试品,移取供试品1ml25ml容量瓶中作为对照,分别取对照品、供试品各3ul、适量硼化物对照,点于20cm薄层板上,按粗品薄层检测方法,展开、显色、烘干。要求硼化物斑点小于对照液斑点。2、在甲化保温过程中增加取样,反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样,直到反应完全,用TLC检测反应是否完全。方法为:取中控样品为供试液,如过浓可
11、取1ml加无水乙醇0.5ml摇均。另精密称取609和609-3工作对照品各0.1g于10ml容量瓶中,用无水乙醇溶解稀释至刻度,为对照(1);精密称取609-3工作对照品0.2g于10ml容量瓶中用无水乙醇溶解并稀释至刻度,精密量取1.0ml,至50ml容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度,为对照液(2)。精密称取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中,用无水乙醇溶解并稀释至刻度,精密量取5.0ml,至50ml容量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,为对照液(3)。精密吸取上述溶液各3ul分别点于同一硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺(10:10:2)为展开剂,展开后,晾干,喷以显色剂(钼酸钠2.
12、5g,硫酸铈1g,加10%的硫酸溶液溶解并稀释至100ml),置105加热数分钟。对照液(1)中609与609-3斑点应分离;供试液中609-3杂质斑点的颜色应浅于对照液(2)中的斑点;供试液中其他杂质斑点的颜色应浅于对照液(3)的斑点。3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的HPLC方法按照EP检测方法。最终的609粗品检验结果应符合609粗品质量标准。分析数据结果应在附件6中填写。偏差汇总在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件5中记录。并包括这些差异的解决方法或需要进一步调查解决的方法。QC 检验总结应在附件6中记录所有分析结果。六、可接受标准 所有关键工艺步骤的监测和检验已经完
13、成和批准。所有工艺步骤的工艺确认已经进行并确保操作的一致性和有效性。 所有原料必须符合标准。 所有关键参数必须符合方案和批记录中规定的要求。 最后的收率符合批记录中规定的范围。 最终产品符合Nexchem 质量标准。七、附件1、附件1 验证前设备确认2、附件2 简要工艺流程3、附件3 生产记录、分析规程列表 4、附件4 生产汇总表5、附件5 生产偏差汇总6、附件6 分析结果汇总表7、附件7 生产批记录8、附件8 检验批记录 Page 6/6NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department附件1验证前设备确认 (粗品)设备位号名称规格型号设备确认报告完成日期
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