心源性卒中的遗传学研究进展.pdf
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1、Hereditas(Beijing)2024 年 5 月,46(5):373386 收稿日期:20240103;修回日期:20240328;网络发布日期:20240424 基金项目:国家自然科学基金项目(编号:81571157)和广东省自然科学基金面上项目(编号:2023A1515012481)资助Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81571157)and Guangdong Provincial Natural Science Foundation General Project(No.2023A
2、1515012481)作者简介:唐恒磊,硕士研究生,专业方向:神经病学。E-mail: 通讯作者:钟望涛,博士,教授,研究方向:脑血管病基础与临床。E-mail: 李友,博士,研究员,研究方向:脑血管疾病。E-mail: DOI:10.16288/j.yczz.23-282 综 述 心源性卒中的遗传学研究进展 唐恒磊1,郑树涛1,李友2,3,钟望涛1,3 1.广东医科大学附属医院神经内科,湛江 524002 2.广东医科大学附属医院神经病学研究所,湛江 524002 3.广东省衰老相关心脑疾病重点实验室,湛江 524002 摘要:心源性卒中是缺血性脑卒中的重要病因之一,表现出病情重、预后差和复
3、发率高的特点。在遗传学研究中已经有相当多与心源性卒中相关的基因被鉴定,这些易感基因在疾病风险预测及危险因素评估的潜力也陆续被发掘。本文从全基因组关联研究、拷贝数变异研究、全基因组测序研究等方面综述了心源性卒中遗传学研究的相关进展,并介绍了其遗传数据集在多基因风险评分、孟德尔随机化的应用,旨在为将来深入研究心源性卒中的遗传发生机制提供借鉴和参考。关键词:脑卒中;心源性卒中;全基因组关联研究;多基因风险评分;孟德尔随机化 Research progress on genetics in cardioembolic stroke Henglei Tang1,Shutao Zheng1,You Li2
4、,3,Wangtao Zhong1,3 1.Department of Neurology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524002,China 2.Institute of Neurology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524002,China 3.Guangdong Key Laboratory of Age-Related Cardiac and Cerebral Diseases,Zhanjia
5、ng 524002,China Abstract:Cardioembolic stroke,characterized by severe illness,poor prognosis,and high recurrence rate,is one of the important causes of ischemic stroke.In the field of genetic research,numerous genes associated with cardioembolic stroke have been identified,and their potential in pre
6、dicting disease risk and evaluating risk factors has been progressively explored.Here,we provide an overview of the latest advancements in genetics for cardioembolic stroke,including genome-wide association studies,copy number variation studies,whole-genome sequencing studies.Furthermore,we also sum
7、marize the application of genetic datasets in polygenic risk score and Mendelian randomization.The aim of this overview is to provide insights and references from multiple perspectives for future investigations on the genetic information for cardioembolic stroke.Keywords:stroke;cardioembolic stroke;
8、genome-wide association study;polygenic risk score;Mendelian randomization 374 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 脑卒中是全球第二大死亡和第三大残疾原因,根据世界卒中组织 2022 年发布的数据,其病例数量、发生率、死亡率呈上升趋势,给全球经济带来很大的医疗成本消耗1。大脑动脉血栓通常来源于心脏,目前心源性卒中占所有缺血性脑卒中的 20%25%2。与其他亚型脑卒中相比,心源性卒中有着病情重、预后差和复发率高的特点3。越来越多的遗传学研究发现并鉴定了大量与心源性卒中相关的易感基因,而这些易感基
9、因在心源性卒中的风险预测和分子机制研究中具有着重要的价值。本文从全基因组关联研究、拷贝数变异研究、全基因组测序研究等方面对心源性卒中的遗传易感基因的研究进展展开综述,并介绍了以遗传易感基因为基础的多基因风险评分和孟德尔随机化分析的应用。1 全基因组关联研究 全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)可以通过分析数十万甚至数百万个单核苷酸多态性的等位基因频率,并在一组具有或不具有该表型的个体中比较这些频率,从而识别与特定表型相关的常见变异4。通过 GWAS 数据的分析,研究者可以在研究人群中检测到与疾病风险相关的单核苷酸多态性,从而解释一定比例的
10、遗传风险5。随着脑卒中 GWAS 样本数量的增加和种族的多样化,目前已鉴定了一些与心源性卒中相关的基因位点(图 1)。1.1 脑卒中的全基因组关联研究 2018 年,MEGASTROKE 联盟发表了当时最大规模的脑卒中 GWAS 研究成果6。该研究在 521,612名跨种族的人群中确定了 32 个基因位点。这是首次对所有脑卒中亚型进行的 GWAS 分析,展示了不同类型脑卒中的遗传关联。值得注意的是,该研究发现不同脑卒中亚型之间有共同的遗传影响,其中高血压在全部亚型脑卒中中均有遗传相关性,与流行 图 1 全基因组关联研究发现的心源性卒中易感基因位点 Fig.1 The loci conferri
11、ng susceptibility to cardioembolic stroke identified by genome-wide association studies 第5期 唐恒磊等:心源性卒中的遗传学研究进展 375 病学的数据一致。过去脑卒中 GWAS 分析的大多数样本都以欧洲人群为主,所以其他人群的遗传数据相对不足,但随着 GWAS 规模的逐渐扩大,研究样本也渐渐从欧洲人种向其他人种扩增。例如,2020 年 Keene 等7发表了针对非洲血统个体的脑卒中 GWAS 研究结果。这是至今针对非洲个体的脑卒中最大规模的 GWAS分析,结果在22,000 人群中发现了 24 个独特的基
12、因位点。他们进一步对 SiGN 和 METASTROKE 的数据集分析后证明了其中有 16 个基因位点可在多个人种中表现出与脑卒中的关联性。例如,2021 年Kumar 等8在印度人群开展了首次脑卒中 GWAS。该研究鉴定出了 11 个与脑卒中相关的基因位点,其中 1 个(SLC17A2)与大动脉粥样硬化型卒中相关联、2 个(rs71654444、rs9936995)与心源性卒中相关联、4 个(rs114487517、rs9924207、FAM73A、OR52L1)与小动脉闭塞型卒中相关联、4 个(rs146763130、rs118079585、rs80300510、rs118126757)与
13、出血性脑卒中相关联。最近,Aniket 等9在一项对 161 万个体的脑卒中GWAS中确定了89个(61个新的)与脑卒中及其亚型相关联的基因位点。这项研究与以前的脑卒中GWAS 相比,有以下特点:(1)这是至今为止最大规模的脑卒中 GWAS,样本包含了欧洲人、东亚人、南亚人、非洲裔美国人和西班牙裔;(2)研究的疾病包含了所有的脑卒中亚型和预后,包括脑卒中、缺血性脑卒中、心源性卒中、大动脉粥样硬化型卒中、小动脉闭塞型卒中、出血性脑卒中、mRS 评分、NIHSS 评分;(3)该研究从脑卒中风险位点的因果关系、生物学机制、多基因风险评分和药物关系等方面全面地证明了脑卒中风险位点在脑卒中的发病机制、预
14、防、诊断和治疗中的重要价值。1.2 GWAS 中的心源性卒中易感基因 1.2.1 多项 GWAS 中被验证的心源性卒中易感基因 PITX2、ZFHX3 及 ABO 与心源性卒中的相关性在多项 GWAS 中得到验证(P5.0108)6,9,10(表 1)。然而在印度脑卒中人群的 GWAS 中发现 PITX2 与心源性卒中不存在关联性8。该结果表明,PITX2 与心源性卒中的关联在南亚人群中还有很大的不确定性,可能需要更多的南亚人群研究去进一步验证。房颤是心源性卒中最常见的潜在原因,可以使患者发生脑卒中的风险增加 35 倍2。而在房颤相关的 GWAS中也发现了参与多种生物学过程的转录因子 PITX
15、2和 ZFHX3 的单核苷酸多态性会增加房颤的风险11。PITX2 和 ZFHX3 可能通过诱发房颤导致心源性卒中的发生。ABO 在大动脉硬化型卒中和心源性卒中之间均存在关联性6,9。ABO 基因位于人类染色体9q34.2,编码糖基转移酶,通过将不同的碳水化合物残基转移到 H 抗原上来决定 ABO 血型12。有研究表明不同的 ABO 血型会影响房颤患者的缺血性脑卒中发生频率13。在 MEGASTROKE 联盟的 GWAS 中,FGA 被发现与缺血性脑卒中相关联(P5.0108),SH3PXD2A被发现主要与小动脉闭塞型卒中相关联(P5.0 108)6。Aniket 等9GWAS 研究发现它们与
16、心源性卒中 的 相 关 位 点(P5.0108):FGA rs6536024 和SH3PXD2A rs55983834、rs12415501、rs1015037。FGA 位于人类染色体 4q32.1 上一个 50 kb 的区域,编码一种多肽链 A,与另外两种多肽链 B 和 组成纤维蛋白原,并参与血小板聚集14。在小鼠模型研究中,FGA 基因残基 271 处突变(c.Thr271X)可以在不影响止血潜能和抗菌功能的情况下限制血栓的形成,并且这种基因突变与人类多肽 A 链 c 端区域突变相似15。SH3PXD2A 的一种变异 L396R 在日本人群中被发现与房颤高度相关16。磁共振成像检查上的脑白
17、质高信号与脑小血管病及缺血性脑卒中相关联,研究发现 SH3PXD2A 与其相关17。所以SH3PXD2A 与心源性卒中和小动脉闭塞型卒中都有相关性,但其相关的脑卒中亚型和作用机制尚未明确,需要更多实验去验证。1.2.2 印度人群 GWAS 发现的心源性卒中易感基因 Kumar 等8首次在印度人群的 GWAS 中发现rs71654444 和 rs9936995 与心源性卒中存在显著关联(P5.0108)。他们进一步对相关性状的研究发现,rs71654444 可能通过影响血小板分布宽度和 18-碳脂肪酸代谢增加心源性卒中的发生风险。功能注释显示 RWDD3 是 rs71654444 的易感基因和
18、KLHDC4是 rs9936995 的易感基因。376 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 表 1 通过全基因组关联研究鉴定的影响心源性卒中风险的基因变异 Table 1 Genetic variants identified by genome-wide association studies on cardioembolic stroke 基因 染色体位置 基因位点 卒中亚型 风险等位基因 人群 参考文献 PITX2 4q25 rs13143308 CES T 多种人群 6 rs6847935 AS、AIS、CES T 多种人群 9 rs2100192 CES C
19、欧洲 9 rs6847935 CES T 欧洲 9 rs11724242 CES G 欧洲 9 rs17042098 CES A 欧洲 10 ZFHX3 16q22 rs12932445 CES C 多种人群 6 rs235917 AS、AIS、CES A 多种人群 9 rs2106261 CES T 欧洲 10 ABO 9q34 rs635634 AIS、LAS、CES T 多种人群 6,9 rs649129 AS、AIS、CES、LAS T 多种人群 9 FGA 4q31 rs6825454 AIS C 多种人群 6 rs6536024 AS、AIS、CES C 多种人群 9 SH3PXD
20、2A 10q24 rs2295786 AS、SVS A 多种人群 6 rs55983834 AIS、AS、CES、SVS C 多种人群 9 rs12415501 CES T 欧洲 9 rs1015037 CES T 欧洲 9 NKX2-5 5q35 rs6891174 CES A 多种人群 6 rs6891790 CES T 欧洲 10 RGS7 1q43 rs146390073 CES T 欧洲 6 RWDD3 1p21.3 rs71654444 CES A 印度 8 KLHDC4 16q24.2 rs9936995 CES T 印度 8 PRRX1 1q24.2 rs680084 CES
21、G 多种人群 9 F11 4q35.2 rs4444878 CES、AIS A 多种人群 9 DEFB1 8p23.1 rs2738158 CES G 多种人群 9 TRIM36 5q22.3 rs4487484 CES T 欧洲 9 RBM20 10q25.2 rs10749053 CES T 欧洲 9 NCOR2 12q24.31 rs11057583 CES A 欧洲 9 POLR2A 17p13.1 rs11078685 CES C 欧洲 9 RPRML 17q21.32 rs2316757 AS、CES A 欧洲 9 CAV1 7q31.2 rs3807989 CES A 欧洲 10
22、 ESR2 14q23.2 rs2738413 CES A 欧洲 10 GORAB 1q24.2 rs680084 CES A 欧洲 10 IGF1R 15q26.3 rs6598541 CES A 欧洲 10 NEURL1 10q24.33 rs11598047 CES A 欧洲 10 WIPF1 2q31.1 rs56181519 CES T 欧洲 10 ZEB2 2q22.3 rs13010313 CES T 欧洲 10 KIAA1755 20q11.23 rs3746471 CES A 欧洲 10 AS:卒中;AIS:缺血性脑卒中;LAS:大动脉粥样硬化型卒中;CES:心源性卒中;SV
23、S:小动脉闭塞型卒中。第5期 唐恒磊等:心源性卒中的遗传学研究进展 377 1.2.3 仅在欧洲人群中有关联的心源性卒中易感基因 Aniket 等9首次发现 TRIM36、RBM20、NCOR2、POLR2A、RPRML 与心源性卒中相关联(P5.0108),但只在欧洲人群中发现了关联性。其中 RBM20 是扩张性心肌病的易感基因之一,有研究发现小鼠的RBM20基因RSRSP片段的错义突变会导致扩张性心肌病、房颤和室性心动过速的发生18。RBM20 变异可能通过诱发心源性卒中的相关心脏疾病,如扩张性心肌病、房颤等,导致心源性卒中的发生。最近Mrquez等10发表了一项对MEGASTROKE联盟
24、 2018 年的心源性卒中遗传数据和房颤遗传数据的 GWAS 多性状分析结果。该研究发现了 44 个与心源性卒中相关的基因位点(P5108),但在进一步的独立欧洲人群评估中仅证实了11个易感基因位点(P0.05),其中有 8 个新发现的基因位点。这些易感基因包括介导心房重构相关基因(CAV1)、凝血功能相关基因(ESR2)、介导心脏中胰岛素样生长因子信号传导相关基因(IGF1R)、调节心脏成纤维细胞活化相关基因(ZEB2)等。1.2.4 在跨种族人群中有关联的心源性卒中易感基因 MEGASTROKE 联盟首次在跨种族人群 GWAS中发现了 2 个与心源性卒中相关的新位点(P5.0 108):N
25、KX2-5、RGS76。在小鼠模型实验中,NKX2-5突变增加了卵圆孔未闭的发病率和发生房间隔动脉瘤的概率19。卵圆孔未闭可以使血栓在卵圆孔通过右向左分流从全身静脉转移到动脉循环,导致缺血性脑卒中20,而合并房间隔动脉瘤的卵圆孔未闭患者发生心源性卒中的风险更高21。所以 NKX2-5 单核苷酸多态性可能通过参与卵圆孔未闭和房间隔动脉瘤的形成导致心源性卒中的发生。Aniket 等9在跨种族人群研究中还首次发现PRRX1、F11、DEFB1 与心源性卒中相关(P5.0 108)。PRRX1 基因突变与房颤的风险有关11,可以通过显著降低靶基因 ISL1 和 SHOX2 的转录激活诱发房颤22。F1
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