失活X染色体基因逃逸与系统性红斑狼疮的性别二态性.pdf
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1、Hereditas(Beijing)2024 年 1 月,46(1):1833 收稿日期:20231007;修回日期:20231211;网络发布日期:20231213 基金项目:国家自然科学基金项目(编号:82060301,81960306)和宁夏自然科学基金项目(编号:22KJB180014,2020AAC03116)资助Supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.82060301,81960306)and the Natural Science Foundation of the Ningxia(Nos
2、.22KJB180014,2020AAC03116)作者简介:马茜,博士,实验师,研究方向:病原生物学与宿主免疫。E-mail: 周少岚,博士,主治医师,研究方向:自身免疫性疾病的遗传学研究。E-mail: 马茜和周少岚并列第一作者。通讯作者:霍正浩,教授,研究方向:自身免疫性疾病的遗传学研究。E-mail: 马占兵,博士,副教授,研究方向:自身免疫性疾病的遗传学研究。E-mail: DOI:10.16288/j.yczz.23-214 综 述 失活X染色体基因逃逸与系统性红斑狼疮的性别二态性 马茜1,2,周少岚3,党洁2,4,霍正浩2,4,马占兵2,4 1.宁夏大学生命科学学院,银川 750
3、021 2.宁夏医科大学基础医学院医学遗传学与细胞生物学系,银川 750004 3.宁夏医科大学总医院风湿免疫科,银川 750003 4.宁夏医科大学教育部生育力保持重点实验室,银川 750004 摘要:X 染色体失活可平衡女性中两条 X 染色体的基因剂量。越来越多的证据表明,失活 X 染色体上存在许多能够逃逸失活的基因。逃逸的机制涉及到 DNA、RNA、组蛋白的表观修饰以及众多的调控蛋白和染色质的空间结构。失活 X 染色体基因逃逸的研究为人类疾病(特别是自身免疫性疾病)性别二态性的研究开辟了新的途径。目前已证实包括 TLR7、CD40L、IRAK-1、CXCR3、CXorf21 等失活 X
4、染色体基因逃逸是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)女性好发的重要原因。本文主要综述了失活 X 染色体上基因逃逸以及与 SLE性别二态性形成的分子机制。阐明 SLE 性别二态性形成的分子机制,不仅对疾病的诊断、治疗具有重要意义,而且对深入揭示人类免疫系统的发育及调控机理也有重要的理论意义。关键词:失活 X 染色体;基因;逃逸;性别二态性;系统性红斑狼疮 Genes that escape from X-chromosome inactivation and sexual dimorphism of systemic lupus erythemato
5、sus Qian Ma1,2,Shaolan Zhou3,Jie Dang2,4,Zhenghao Huo2,4,Zhanbing Ma2,4 1.School of Life Sciences,Ningxia University,Yinchuan 750021,China 2.Department of Medical Genetics and Cell Biology,College of Basic Medical Sciences,Ningxia Medical University,Yinchuan 750004,China 3.Department of Rheumatology
6、,General Hospital of Ningxia Medical University,Yinchuan 750003,China 4.Key Laboratory of Fertility Preservation and Maintenance(Ningxia Medical University),Ministry of Education,Yinchuan 750004,China Abstract:X chromosome inactivation can balance the effects of the two X chromosomes in females,and
7、emerging 第1期 马茜等:失活 X 染色体基因逃逸与系统性红斑狼疮的性别二态性 19 evidence indicates that numerous genes on the inactivated X chromosome have the potential to evade inactivation.The mechanisms of escape include modification of DNA,RNA,histone,epitope,and various regulatory proteins,as well as the spatial structure of
8、chromatin.The study of X chromosome inactivation escape has paved the way for investigating sex dimorphism in human diseases,particularly autoimmune diseases.It has been demonstrated that the presence of TLR7,CD40L,IRAK-1,CXCR3,and CXorf21 significantly contributes to the prevalence of SLE(systemic
9、lupus erythematosus)in females.This article mainly reviews the molecular mechanisms underlying these genes that escape from X-chromosome inactivation and sexual dimorphism of systemic lupus erythematosus.Therefore,elucidating the molecular mechanisms underlying sexual dimorphism in SLE is not only c
10、rucial for diagnosing and treating the disease,but also holds theoretical significance in comprehensively understanding the development and regulatory mechanisms of the human immune system.Keywords:inactive X chromosome;gene;escape;sexual dimorphism;systemic lupus erythematosus 系统性红斑狼疮(systemic lupu
11、s erythematosus,SLE)是一种临床常见的慢性、自身免疫性结缔组织病。由于 T、B 淋巴细胞异常活化,以及病理性自身抗体大量产生、补体激活、慢性炎症和免疫复合物沉积等病因,SLE 患者往往出现皮肤、骨骼肌肉、肾脏、心肺及神经等多组织器官多系统受累的全身症状,但 SLE 确切的病因及发病机制仍不清楚1。流行病学研究显示,我国 SLE 的发病率约为8.57/10 万人2。SLE 多发于育龄期青年女性,成年男女发病比例约为 19。此外,不同性别 SLE 患者的临床表现也具有明显的差异,男性 SLE 患者的临床表现发展更为迅速,器官损害更为严重,相较于女性患者,更容易出现心血管疾病、溶血
12、性贫血、狼疮性肾炎、血管炎和神经精神性狼疮等并发症3。由此可见,不论在发病率还是临床表现上,SLE 都 呈现出与其他自身免疫性疾病相似的显著性别差异特征,即性别二态性(sexual dimorphism)4,5。近 年 来,有 关 失 活 X 染 色 体(inactive X chromosome,Xi)上的基因逃逸与 SLE 性别二态性的研究越来越受到关注。阐明自身免疫性疾病性别二态性形成生物学机制,不仅对疾病的诊断、治疗具有重要意义,而且对人类免疫系统的发育及调控也有重要的理论意义。本文综述了 Xi 基因逃逸的分子机制以及与 SLE 性别二态性的研究进展。1 失活 X 染色体逃逸基因 人类
13、(Homo sapiens)女性通常携带两条 X 染色体,男性携带一条 X 染色体和一条 Y 染色体。哺乳动物的性染色体起源于一对常染色体,经过大约1.7 亿年的进化,由于突变、重复序列和缺失的累积过程,形成了现代人类性染色体模式,使 X 染色体携带的基因远多于 Y 染色体。目前发现,X 染色体上有 1669 个基因,编码约 800 余种蛋白质,而 Y 染色体上只有 426 个基因,编码 78 种蛋白质,导致XX 个体中 X 连锁基因的剂量大约是 XY 个体的两倍,对性别特异性发育及两性生存力的平衡极为不利。因而,在进化过程中,许多物种产生了伴性基因的剂量补偿机制(通过 X 染色体失活等途径)
14、来平衡性别之间性染色体连锁基因的表达6。X 染色体失活(X chromosome inactivation,XCI)是确保雌性(XX 核型)和雄性(XY)细胞之间 X 连锁基因剂量补偿的表观遗传学机制,对于女性胚胎在发育过程中存活至关重要7。然而,并非所有 Xi 上的基因均处于沉默状态,总有一些基因能够从 Xi 逃逸,处于表达状态8。同时,Xi 上逃逸基因的表达与自身免疫性疾病、癌症等人类疾病密切相关,为进一步揭示人类疾病性别二态性的发病机制开启了新的视角9。1.1 逃逸基因的定位与类型 XCI 理论提出之初并没有考虑到在 X 染色体上还有部分与 Y 染色体同源的基因,因此,Lyon10在提出
15、 X 染色体失活假说后不久,就注意到 X 染色体上这些区域的基因可能存在失活逃逸,认为“如果 X 和 Y 的任何区域带有同源基因,则该区域很可能不会失活,因为不需要剂量补偿”。随后在人类和小鼠(Mus musculus)中均证实,失活 X 染色体上的一些基因的确能够逃逸失活而表达11,例如位于人 20 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 Xp22.3 拟常染色体区(pseudoautosomal regions,PARs)或附近的 Xg、MZC2、ANT3、STS、KAL-1、GSlX 等基因12。之后,人们又发现,Xi 逃逸基因并不仅仅限于 PARs,例如编码锌指蛋白
16、的基因 ZFX位于 Xp22.1 和编码核糖体蛋白 S4 的基因 RPS4X 位于 Xq1312。Carrel 等13发现,Xi 逃逸的基因有 21%位于 X 染色体短臂,只有 3%位于长臂,在健康女性中有超过 15%30%的 X 连锁基因逃逸失活。在人类中,大约 15%的基因始终能无选择的从失活中逃逸,被称为组成性逃逸(constitutive escape),另外15%的失活逃逸基因具有个体或组织之间的差异,被称为可变性逃逸(variable escape)14,15。迄今为止,已发现了 100 多个 Xi 逃逸基因,与自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病等许多人类疾病有关,成为人类疾病性别
17、二态性研究的热点问题16。1.2 逃逸基因的异质性 X 染色体失活是伴随真兽类和有袋类哺乳动物性染色体演化而发生的普遍的生物学现象,在目前已研究的有限物种中,并非所有 X 连锁基因都被失活 X 染色体沉默,由此来看,Xi 上的逃逸基因同样存在于不同的物种之间。Al-Nadaf 等17通过 RNA-FISH 技术,分析了非洲象(Loxodonta africana)、小鼠和人成纤维细胞系中的 XCI,发现这些物种中均可观察到失活 X 染色体基因逃逸现象,只是人和非洲象的成纤维细胞中,逃逸失活的基因明显多于小鼠。有袋动物 XCI 中有 14%30%的基因逃逸失活,小鼠 X 连锁基因中,只有 3%7
18、%始终逃逸 XCI。另外一些研究也证实,失活 X 染色体逃逸基因具有物种间的差异9,1820。人类 Xi 逃逸基因的研究已历经了近 40 年的历史,2015 年,Bradley 等21对前期利用不同研究方法、大规模的研究结果进行了比较分析,尽管不同的研究方法所得结果不尽相同,但所有的研究都证实,Xi 逃逸基因具有明显的异质性。2016 年,Zhang等22采用二代测序技术,分析了从具有北欧和西欧血统的美国人和尼日利亚约鲁巴人 B 淋巴细胞系获得的 RNA 和基因型测序数据,鉴定出 114 个 X 染色体失活逃逸基因,这些基因的分布既有种族间的差异,又有个体间的差异。2017 年,Tukiain
19、en 等23对染色体失活逃逸基因进行了系统分析,结合基因组序列数据,整合了来自 GTEx 和 940 个单细胞转录组的 29 个组织、449个个体 5500 多个转录组的数据,从群体水平、个体水平和单细胞水平对 Xi 逃逸基因进行了系统研究。结果表明,Xi 上有 82 个组成性逃逸基因,89 个可变逃逸基因和 390 个失活基因,逃逸基因有显著的性别差异;在 Xq 区域,许多逃逸基因呈现出高度的组织特异性,其中 ASNO1 基因只在肺组织中逃逸,ACE2、ANOS1 基因在不同性别中呈现出组织差异性。随后,Garieri 等24将深度单细胞 RNA 测序与全基因组测序相结合,分析了 5 个女性
20、个体的 935个原代成纤维细胞和 48 个淋巴母细胞单细胞中的等位基因特异性表达,鉴定出 55 个逃逸基因。所有基因在每种细胞和细胞类型中均表现出可变的逃逸倾向,并且每个细胞均显示出逃逸基因的独特表达谱。最近,Zito 等25分析了来自 twins UK bioreso-urce 数据集中 248 对女性双生子个体的脂肪组织、皮肤组织、淋巴母细胞样细胞系和纯化的免疫细胞(包括:单核细胞、B 细胞、T-CD4+、T-CD8+和 NK细胞)Xi 逃逸基因的分布特征,确定了 62 个逃逸基因,包括 19 个 lncRNAs 基因。发现单卵双生子比双卵双生子具有更多的逃逸基因,表明遗传因素可能是个体间
21、逃逸基因差异的基础;同时,在单卵双生子中,逃逸基因也存在着一定的差异,表明环境因素也可影响失活基因的逃逸。不同组织中的逃逸发生率不同,脂肪组织(26%)和皮肤组织(29%)高于淋巴母细胞样细胞系(16%);在不同的免疫细胞中,基因逃逸的发生率也有显著的差异,单核细胞为 15%、B 细胞为 20%、T-CD4+为 22%、T-CD8+为 25%、NK细胞为 29%,在不同类型的免疫细胞中逃逸基因谱系具有明显的异质性。X 染色体富含具有免疫和神经调节功能的基因26,27,因此,逃逸基因的异质性,可能是女性表型和疾病风险性别二态性的重要原因2830。1.3 基因逃逸的分子机制 XCI 的发生与维持是
22、一个非常复杂的过程,包括计数、选择、启动、扩散及维持,伴随 DNA 甲基 第1期 马茜等:失活 X 染色体基因逃逸与系统性红斑狼疮的性别二态性 21 化、组蛋白修饰、m6A 修饰、多种相关蛋白复合物募集、染色质空间结构改变等一系生物学变化,需要对许多不同因素进行准确的时空调节,以实现全染色体范围的基因沉默31,32。Xi 上的基因如何实现由沉默到表达的逆转,依然是非常复杂的过程,同样涉及到 DNA、RNA、组蛋白的表观修饰,涉及到众多的调控蛋白以及染色质的空间结构。1.3.1 组蛋白修饰 组蛋白翻译后的甲基化和乙酰化修饰,可通过影响染色质的空间结构以及启动子、转录区、增强子和绝缘子等功能元件,
23、分割染色质不同的功能区域,调控基因沉默与表达。处于不同功能状态的基因,组蛋白修饰的谱系不同。在转录活性基因的启动子区,通常有 H3K4me2、H3K4me3、乙酰化和H2A.Z标记;转录区域富集 H3K36me3和 H3K79me2,而 H3K9me2 和/或 H3K9me3、H3K27me3 往往富集在处于沉默状态基因的特定结构域中33(图 1)。许多研究表明,XCI 的启动与维持以及 Xi 上基因的逃逸与组蛋白修饰密切相关。Xi 上处于沉默状态的基因与逃逸基因具有不同的组蛋白修饰标记9。沉默基因常位于 Xi 具有典型抑制标记区域,例如H3 组蛋白第 9、20、27 赖氨酸残基的三甲基化(H
24、3K9me3、H4K20me3、H3K27me3)区域34,H3赖氨酸残基的甲基化修饰能够募集多梳复合物,调节染色质结构,使染色质处于紧密状态,从而抑制基因的转录活性35。而逃逸基因则常位于 Xi 具有典型活性标记区域,如 H3K4me2、H3K4me3、H3K9me1以及 H3K9ac、H3K27ac36,37。还发现沉默基因区域有 lncRNA Xist 和果蝇 zeste 基因增强子的人类同源物 2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)富集。Xist RNA 与染色体的结合是失活的关键一步,EZH2是多梳抑制复合体 2(polycomb repressive
25、 complex 2,PRC2)的催化亚基,可通过组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase,HMTase)催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲基化,沉默靶基因转录38,39,而在逃逸基因位置这些抑制因子被耗竭40。有研究表明,H3K4 甲基化和 H3/H4 乙酰化在Xi 逃逸基因的启动子区存在共定位。Brinkman 等41通过 ChIP 实验发现,H3/H4 乙酰化和 H3K4me3 共定位在 Xi 逃逸基因磷酸化酶激酶调节亚基 1(phosphorylase kinase regulatory subunit alpha 1,PHKA1)的活性启动子区域,转
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