脉络丛及其与衰老相关疾病的关系.pdf
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1、Hereditas(Beijing)2024 年 2 月,46(2):109125 收稿日期:20231130;修回日期:20240102;网络发布日期:20240125 基金项目:国家自然科学基金项目(编号:32270802)资助Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.32270802)作者简介:杨韵霏,博士研究生,专业方向:衰老及衰老相关疾病的机理研究。E-mail: 通讯作者:沈义栋,博士,研究员,研究方向:衰老及衰老相关疾病的机理研究。E-mail: DOI:10.16288/j.yczz.23-
2、294 综 述 脉络丛及其与衰老相关疾病的关系 杨韵霏1,沈义栋2,3 1.重庆医科大学附属第一医院老年病科,重庆 400016 2.中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所),细胞生物学国家重点实验室,细胞信号网络协同创新中心,上海 200031 3.中国科学院大学,北京 100049 摘要:脉络丛由位于基底层上的上皮细胞组成,相邻脉络丛上皮细胞之间的紧密连接形成了血脑脊液屏障,它与血脑屏障一起对大脑微环境的稳态至关重要。脉络丛上皮可向脑室分泌脑脊液、生长因子、神经肽和脂类物质,同时脉络丛也是免疫细胞进入大脑的门户。衰老和神经退行性疾病的病理生理学仍然还存在大量未知,越
3、来越多的研究将脉络丛与这些年龄相关性疾病的病因关联起来。本文综述了目前已知的脉络丛上皮与年龄相关疾病之间的关系,以期为防治相关疾病提供新的线索。关键词:脉络丛;脑脊液;衰老;神经退行性疾病 Choroid plexus and its relations with age-related diseases Yunfei Yang1,Yidong Shen2,3 1.Department of Geriatric,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China 2.State
4、 Key Laboratory of Cell Biology,Innovation Center for Cell Signaling Network,CAS Center for Excellence in Molecular Cell Science,Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology,Chinese Academy of Science,Shanghai 200031,China 3.University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China Abstr
5、act:The choroid plexus is composed of epithelial cells situated on the basal layer.The tight junctions between adjacent choroid plexus epithelial cells establish the blood-cerebrospinal fluid barrier.This barrier,in conjunction with the blood-brain barrier,is crucial for the homeostasis of the brain
6、 microenvironment.The choroid plexus epithelium secretes cerebrospinal fluid,growth factors,neuropeptides,and lipids into the ventricles and also serves as a gateway for immune cells to enter the brain.The pathophysiology of aging and neurodegenerative diseases remains largely enigmatic,with an incr
7、easing body of research linking the choroid plexus to the etiology of these age-related disorders.In this review,we summarize the known relationship between the choroid plexus epithelium and age-related diseases,aiming to provide new therapeutic clues for these disorders.Keywords:choroid plexus;cere
8、brospinal fluid;aging;neurodegenerative diseases 110 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 “最是人间留不住,朱颜辞镜花辞树”。随着年龄的增长,机体的各种组织和器官功能会经历退行性的变化,这是生命过程中的必然现象。随着老化,机体的组织结构更容易发生病变,导致疾病的产生,中枢神经系统是受老化影响最明显的人体系统之一。目前,与大脑衰老有关的认知能力下降已经对老年人的健康构成重大风险。大脑衰老是一个复杂的生物学过程,涉及各种生理、生化和结构性的改变,其中大脑稳态的失衡是大脑衰老一个重要的原因和表现。大脑作为人体最复杂且最重要的
9、器官,需要严格稳定的微环境来维持正常运作。与身体其他器官不同,包括大脑在内的整个中枢神经系统浸泡在脑脊液这一特殊的体液中。脑脊液的组分与血液不同,相比于血液有着更高的稳定性,由此为中枢神经系统“特供”了一个优于全身其他组织的微环境。脑脊液主要由脑室中的脉络丛分泌合成。脉络丛作为调控脑脊液成分组成的主要结构,被形象地比喻为大脑的“看门人”。这个“看门人”具体有何功能?其功能和结构异常又和衰老以及相关疾病有何关联?目前仍存在很多未知。本文对脉络丛的作用及其与衰老相关疾病的关系进行了综述,以期为将来更深层次研究脉络丛的功能及开发相关疾病治疗的新策略提供借鉴和参考。1 脉络丛结构 脉络丛位于脑室系统,
10、在两侧脑室、第三脑室和第四脑室各有一个脉络丛。脉络丛是一个高度血管化的组织,由特殊的上皮细胞和毛细血管组成1。脉络丛毛细血管的内皮细胞间连接松散,血液可以自由透过。脉络丛的上皮细胞形成了致密的脉络丛上皮。与其他上皮细胞类似,脉络丛上皮细胞靠近脑室腔处的胞膜间有丰富的紧密连接(tight junction,TJ),将脑室腔与脉络丛上皮细胞的基底部的毛细管间隙分隔开来(图 1)。这层脉络丛上皮构成了血脑脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier,BCSFB)。除了作为单纯的屏障系统与遍布大脑周边的毛细血管中的血脑屏障(blood brain barrier,BBB
11、)一起阻止外周血自由渗入大脑,BCSFB 还具有强大的转运分泌功能,是将血液“过滤”成脑脊液的主要组织。与其产生脑脊液的功能一致,脉络丛上皮细胞表面有大量微绒毛和一簇初级纤毛,而且细胞两侧和基底膜之间的过渡区的细胞膜会通过细胞表面延伸而膨胀,使相邻细胞之间产生多个指状突起,导致表面积增加 10 倍,实现了脑脊液的快速有效输送和其他运输功能26。有趣的是,相比血脑屏障处的细胞,分泌脑脊液的脉络丛上皮细胞含有更高密度以及更大体积的线粒体,以满足其分泌功能和经上皮运输所需的大量能量需求7。2 脉络丛上皮的分泌功能 如前所述,脉络丛上皮的一个主要功能是产生和分泌脑脊液。脑脊液为无色透明的液体,绝大部分
12、是水,含极少量蛋白质与免疫细胞,但有较高浓度的 Na+、K+和 Cl。脑脊液的组成和酸碱度在正常生理条件下保持动态平衡,在炎症调节等重要生命活动中发挥着独特的作用,这种稳态的维持与脉络丛上皮细胞上一些重要的水通道蛋白、离子转运体或阴离子转运通道密不可分(图 1)。过去认为,人体中水的平衡是半透膜两边渗透压差异导致的扩散。成年人的大脑每天大约会产生约 500 mL 的脑脊液,在任何给定的时刻,中枢神经系统内的脑脊液量通常有 100150 mL,这表明每天至少更换 34 次脑脊液8。由于脑脊液的主要组成成分是水,因此很难解释每天如此大量的水通过细胞 膜 的 脂 质 双 分 子 层 进 行 流 动。
13、水 通 道 蛋 白(aquaporin,AQP)的发现很好地解释了这个问题。AQP 是介导水和一些小的无电荷分子(如甘油、糖或气体)通过质膜运输的小跨膜蛋白9。AQP是四聚体,并且包含具有相同亲水性膜蛋白的单体。每个单体包括 6 个跨膜 螺旋段和 2 个短螺旋段,由 5 个连接环连接。羧基和末端氨基结构域位于细胞内侧,这种分布使AQP能够作为亲水性整体膜蛋白发挥作用10。AQP 在不同的器官和组织中的分布不同,有证据表明 AQP1、AQP4、AQP5 和 AQP7 在脉络丛上皮细胞中表达。AQP1 位于脉络丛上皮的脑室侧1113,并且 AQP1 的表达水平和分泌能力随衰老降低8。第2期 杨韵霏
14、等:脉络丛及其与衰老相关疾病的关系 111 图 1 脉络丛的结构与功能示意图 Fig.1 Structure and function of choroid plexus 脉络丛处血管开窗,不表达胞间连接。脉络丛上皮细胞作为开窗血管和脑脊液之间的屏障,可以感知来自血液循环和脑脊液的信号,调节物质的转运和分泌。上皮细胞是免疫细胞从血液进入脑脊液的“门户”。AQP1 是一种 cGMP 门控阳离子通道,在脉络丛中起到水通道和门控离子通道的作用,有助于调节脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)的产生14。根据 AQP1缺陷小鼠(Mus musculus)的实验结果,估计 AQP1 参
15、与产生 20%25%的 CSF15。AQP4 是脑内表达最多的 AQP 亚型,先前有研究报道了大鼠(Rattus)脉络丛中 AQP4 微弱且弥漫的信号16。最近一项研究发现,AQP4 的 mRNA 水平在老年小鼠中增加,这表明衰老与 AQP4 表达增加之间存在关联,猜测它可以作为一种补偿机制来维持 CSF 水平17。AQP5 也在脉络丛上皮存在18,但其在脑脊液稳态中的作用还不清楚,可能和脑水肿有关19。AQP7 被称为“脂肪水通道蛋白”,其主要作用是参与脂肪代谢20。尽管AQP7 被发现在脉络丛上皮的顶膜表达21,但其在脑脊液的分泌中的作用需要进一步研究。脉络丛上皮细胞通过离子通道蛋白可以维
16、持和调节离子浓度,特别是 K+和 Na+在脑脊液中的浓度,从而维持神经细胞的正常活动。Na+钠离子是特别重要的,因为没有 Na+就没有脑脊液的分泌。脉络丛上皮顶端膜处 Na+的排出主要是由 Na+-K+ATP 酶介导,这为各种分子的主动运输提供了电化学梯度8。除了 Na+、K+之外,碳酸酐酶对脑脊液的分泌也是十分重要的,因为碳酸氢根离子是 Na+-K+ATP 酶发挥功能所必需22。这些离子的跨细胞运输为水分子和其他溶质的分泌提供了渗透梯度。这些离子的浓度受到离子通道的调节,即使在血浆浓度发生变化时也可以保持相对稳定,从而使脑脊液的 pH 值也保持稳定。脉络丛上皮除了分泌脑脊液外,还积极合成和分
17、泌多种信号因子。由于直接接触血液循环和脑脊液,脉络丛上皮可以充当传感器,整合并响应来自血液循环、神经系统和免疫系统的生理信号,通过动态改变自身的分泌组来感知和响应生态位的局部变化以及不同的生理信号5。脉络丛本身就是多种分子的重要来源,包括活性信号分子、营养分子和引导分子。生物活性多肽、细胞因子、细胞外基质、112 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 载体、生长因子和激素被合成并从脉络丛上皮释放到脑脊液。这些因子可以通过脑脊液的大流量到达大脑的远端区域,并以自分泌和旁分泌的方式起作用23。前人研究发现,侧脑室的脉络膜丛上皮细胞不仅可以直接接触脑脊液中脑室下区(subven
18、tricular zone,SVZ)的成体神经干细胞,而且可以分泌细胞活化和增殖因子,促进侧脑室 SVZ 成体神经干细胞的发育。这些脑微生态因子在整个生命周期中对SVZ 成体神经干细胞的神经发育起重要作用24。据报道,脉络丛上皮分泌的胰岛素样生长因子 1(insulin-like growth factor 1,IGF1)可以防止大脑发育过程中的神经元凋亡25。与 IGF1 相似,IGF2 可以与脉络丛上皮上表达的受体结合以自分泌的方式调节脉络丛上皮的生长,并对远端脑实质细胞发挥作用2629。脉络丛还在胚胎期和出生后早期向 CSF中表达和分泌多种蛋白质,已知在子宫内和临近出生的大脑发育的关键时
19、期,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子-(transforming growth factor-,TGF-)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor 2,FGF2)可以被脉络丛上皮分泌到脑脊液里26,30,31,分布到脑实质作用于其他脑细胞,这些生长因子有助于大脑的正常发育,修复受损的组织,表现出神经保护能力3234。并且由于脉络丛上皮本身表达 TGF-的受体,因此 TGF-也被认为可能通过自分泌的方式调节脉络丛上皮的功能35。此外,声波刺猬(sonic hedgehog,Shh)和视黄
20、酸(retinoic acid,RA)由第四脑室脉络丛分泌到 CSF 中,脑脊液中 Shh 信号可以促进小脑颗粒前体的增殖36,37,而脑脊液中 RA 信号对小脑深部神经元、颗粒细胞以及浦肯野细胞的发育也非常重要37。总体而言,有大量证据表明,脉络丛将信号分子输送到发育中的细胞和区域,对正常大脑发育至关重要。除了上述生长因子外,脉络丛上皮还可以合成其他多肽。例如脉络丛上皮分泌的血管加压素和血管紧张素可以通过减少脉络丛血流量或影响脉络丛上皮细胞的离子通道来调节脑脊液的产生35。此外,脉络丛上皮高表达转甲状腺素蛋白,转甲状腺素蛋白是甲状腺素的转运体,可以和-淀粉样蛋白结合,中和其毒性作用并阻止其在
21、大脑中的积聚38。除了扩散因子外,脉络丛上皮细胞还可以产生含有信号因子和非编码 RNA 的细胞外囊泡分泌到脑脊液中39,40,这些细胞外囊泡可以改变脑室周围的神经干细胞的生态位,触发神经干细胞的分化41。3 脉络丛上皮的转运功能 脉络丛上皮还具有物质转运的功能,这得益于脉络丛上皮细胞上丰富的转运体蛋白。这些转运蛋白要么有助于物质从血液转运到脑脊液,要么有利于将潜在的有害代谢物从脑脊液转运到血液中(图 1)。转运蛋白主要包括两大类:一类是 ATP 结合盒(ATP binding cassette,ABC)转运体家族,另一类是溶质载体(solute carrier,SLC)家族,这些转运蛋白选择性
22、地分布在脉络丛上皮细胞的顶端或基底侧。ABC 转运体(ATP 结合盒转运体)是一类需要ATP(腺苷酸三磷酸)为能量源的膜转运蛋白,这些转运体能够将多种物质从细胞内泵出,包括药物和其他异物。一般来说,ABC 转运体家族多分布在脉络丛上皮细胞面向血液循环的基底膜侧,例如 ABC 转运体家族成员 ABCC1 和 ABCC4 可以将脉络丛上皮细胞细胞内的脂溶性化合物丛胞内挤出排到血液循环里。这些排出的化合物包括各种代谢废物、环境污染物或者是药物42。Matsumoto 等43研究表明,脉络丛上皮细胞表达的 ABCC1、ABCG2 和 ABCG4对于清除脑脊液里的-淀粉样蛋白有一定的作用。Furtado
23、 等44研究发现,ABCC1 在雄性大鼠的脉络丛中以昼夜节律的方式表达,而 ABCG2 在雌性大鼠的脉络丛中以昼夜周期的方式表达,并且 ABCC4的昼夜节律模式可能部分负责了甲氨蝶呤在脉络丛上皮细胞基膜上的昼夜节律转运。但是在脉络丛中,有一种特别重要的 ABC 转运体 ABCB1,也被称为多药耐药性蛋白 1(multidrug resistance protein 1,MDR1),编码 p-糖蛋白,位于脉络丛上皮细胞的顶端侧45,46。由于 p-糖蛋白的存在,很多药物不能有效地进入大脑,这也为中枢神经系统药物的研发带来了挑战47。SLC 转运蛋白是一大类跨膜转运蛋白,负责细胞内外之间多种溶质的
24、主动和被动运输,包括氨基酸、糖、核苷酸、离子、神经递质以及其他小分子。截止 2021 年,SLC 家族已被分类超过 65 个子家族,其中包含 400 种不同的转运蛋白,是细胞膜上最大 第2期 杨韵霏等:脉络丛及其与衰老相关疾病的关系 113 的一类转运蛋白。一般来说,除了 SLCO1A4 定位于脉络丛上皮细胞的基底膜侧,其他已被发现在脉络丛表达的 SLC 都定位于脉络丛上皮细胞的顶端侧。SLCO1A4 又 称 为 有 机 阴 离 子 转 运 肽 成 员 1a4(organic anion transporting peptide 1a4,Oatp1a4),在脉络丛处可以介导其底物药物通过 BC
25、SFB 进行转运48。该家族成员之一 SLC22A8,又被称为有机阴离子转运体(organic anion transporter 3,Oat3),主要定位在脉络丛上皮细胞的顶端膜上,主要负责有机阴离子丛脑脊液到血液的转运47。SLC16A1 也被称为单羧酸转运蛋白 1(monocarboxylate transporter 1,MCT1),其主要作用是将单羧酸盐溶质(如乳酸盐和丙酮酸盐)转运到大脑中,有研究报道-羟基丁酸(GHB)这种治疗失眠的药物在血脑脊液屏障处的转运主要由 MCT1 介导49。SLC46A1,也被称作质子耦联叶酸转运体(proton-coupled folate tran
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