mTOR在眼科疾病中的研究进展.pdf
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1、2727眼科学报眼科学报官网:全文收录于 Lighthouse Scholardoi:10.12419/2312260005View this article at:https:/dx.doi.org/10.12419/2312260005收稿日期(Date of reception):2023-12-26通信作者(Corresponding author):赵新荣,Email:zxr_基金项目(Foundation item):国家自然科学基金(82060171)。This work was supported by the National Natural Science Foundati
2、on of China(82060171).作者贡献声明:构思设计:所有作者;行政支持:赵新荣;提供研究材料:所有作者;数据收集与汇总:华耘;数据分析与解读:华耘;稿件撰写:所有作者;稿件最终修订与同意:所有作者 Contributions:Conception and design:Both authors;Administrative support:ZHAO Xinrong;Provision of study materials:Both authors;Collection and assembly of data:HUA Yun;Data analysis and interpre
3、tation:HUA Yun;Manuscript writing:Both authors;Final approval of manuscript:Both authorsmTOR 在眼科疾病中的研究进展华耘1 综述,赵新荣1,2 审校(1.石河子大学医学院,石河子 832061;2.石河子大学第一附属医院眼科,石河子 832061)综述综述 电子全文1.关键发现 mTOR 是多种眼病关键信号通路的中间调控靶点,为相关眼病的治疗提供新思路。2.已知与发现 mTOR 是癌症、衰老等代谢病理疾病的重要靶点。但与其他疾病相比,眼部疾病中 mTOR 信号通路的研究较少,它在眼科疾病中起着中心调控作
4、用。3.意义与改变 了解 mTOR 信号通路在多种眼科疾病中的重要作用。我们应将其作为预防或治疗相关眼病的重要研究对象,对 mTOR抑制剂的研究也是十分必要的。文章亮点摘 要 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种蛋白激酶,在体内主要参与营养水平、生长代谢的调节。mTOR是癌症、衰老和其他代谢相关病理性疾病的重要靶点,参与了增殖、转分化、自噬等多种生物学过程。眼被认为是具有免疫特权的区域,由于血管系统会影响视力,眼的血管系统位于中心光路以外。眼的许多区域都有将免疫细胞运输至发育不良、受损或衰老有关的病变部位的机制。尽管免疫应答主要是
5、为了修复或保护自身,但是免疫细胞可能会分泌一些细胞因子,导致炎症或纤维化,进而损害视力。研究证实,mTOR与翼状胬肉、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)、青光眼、白内障、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、眼部肿瘤等多种眼病密切相关。目前,mTOR抑制剂通常被用作免疫抑制剂,用于癌症的治疗,但mTOR抑制剂用于眼部疾病的报道尚少。因此,该文就mTOR信号通路在相关眼科疾病中的作用、调控机制、药物治疗等方面进行简要综述,为相关眼科疾病的病理机制与治疗提供思路,以便后续开展更深入的研究。28关键词 哺乳动物
6、雷帕霉素靶蛋白;翼状胬肉;年龄相关性黄斑变性;青光眼;角膜新生血管引用本文:华耘,赵新荣.mTOR在眼科疾病中的研究进展J.眼科学报,2024,39(1):27-36.doi:10.12419/2312260005Progress on mTOR in eye diseases HUA Yun1,ZHAO Xinrong1,2(1.School of Medicine Shehezi University,Shihezi 832061,China;2.Ophthalmology Department of the First Affiliated Hospital of Shihezi Uni
7、versity,Shihezi 832061,China)Abstract Mammalian target protein of rapamycin(mTOR)is a protein kinase that primarily involves in the regulation of nutrient levels and growth metabolism in vivo.mTOR serves as a crucial target for cancer,aging,and other metabolic related pathological diseases,participa
8、ting in various biological processes such as proliferation,transdifferentiation,and autophagy.The eye is considered an area with immune privilege,as the vascular system affects vision and is located outside the central light path.Many areas in the eye have mechanisms for transporting immune cells to
9、 the affected areas related to developmental,damaged,or aging.Although the immune response is primarily aimed at repairing or protecting itself,immune cells may secrete some cytokines,leading to inflammation or fibrosis,which in turn can damage vision.Results from studies have confirmed that mTOR is
10、 closely related to pterygium,age-related macular degeneration(AMD),glaucoma,cataract,diabetic retinopathy(DR),eye tumors and other eye diseases.Currently,mTOR inhibitors are widely used as immunosuppressants and approved for cancer treatment;however,there are few reports on the use of mTOR inhibito
11、rs for eye diseases.Therefore,in the article it provides a brief overview of the role,regulatory mechanisms,and drug treatment of the mTOR signaling pathway in related ophthalmic diseases,providing ideas for the pathological mechanisms and treatment of related ophthalmic diseases,in order to carry o
12、ut more in-depth research in the future.Keywords mTOR;pterygium;age-related macular degeneration;glaucoma;corneal neovascularization Cite this article as:HUA Yun,ZHAO Xinrong.Progress on mTOR in eye diseasesJ.Yan Ke Xue Bao,2024,39(1):27-36.doi:10.12419/2312260005着核心作用2。mTOR介导的信号传导通路、mTOR的靶向治疗与耐药机制、
13、mTOR在精准医学中的作用已取得一定的研究进展2-3。现有研究表明mTOR在肿瘤中过表达,且参与了视网膜下纤维化、视网膜母细胞瘤、乳腺癌、胃癌等疾病的增殖、侵袭、纤维化等过程4-7。mTOR在细胞增殖、自噬、代谢和免疫等多种生物过程中发挥着关键作用,mTOR活性失调与多种疾病的病理生理状况改变有关,如衰老、阿尔茨海默病、糖尿病、肥胖和癌症等3,8。mTOR作为一个癌症治疗的潜在靶点,目前在一些眼部疾病中也有研究,它可能与多种眼部疾病的发生、发展密切相关9-10。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路是一个重要的真核生物信号通路,该
14、信号通路协调细胞生长与环境条件,并在细胞和生物体生理中起着重要作用1。在正常细胞中,mTOR受到来自氨基酸、生长因子、应激、氧化还原传感器和能量的各种刺激。接受刺激后,活跃的mTOR促进细胞合成代谢,产生各种大分子,如核酸、蛋白质、脂质,这些大分子参与细胞生物量、核糖体生物发生和蛋白质翻译。mTOR还阻断分解代谢过程,是细胞代谢的主要调节因子。mTOR通过整合这些刺激因素诱导的合成代谢过程,调节细胞的增殖与代谢途径。此外,mTOR在自噬的调控中也起眼科学报,2024,39(1)mTOR在眼科疾病中的研究进展 华耘,等 291 mTOR的结构与功能mTOR蛋白参与构成两种复合物,mTOR复合体1
15、(mechanistic target of rapamycin complex 1,mTORC1)和mTOR复合体2(mTORC2)。mTORC1对雷帕霉素敏感,mTORC2不受雷帕霉素的直接抑制11。对雷帕霉素敏感的mTORC1由mTOR调节相关蛋白(regulatory associated protein of mTOR,raptor)和哺乳动物致死蛋白SEC-13蛋白8(mammalian lethal with SEC13 protein 8,mLST8)与mTOR结合形成,而对雷帕霉素不敏感的mTORC2由mTOR复合物的RPTOR独立伴侣2(raptor independent
16、 companion of mTOR complex 2,rictor)、应激活化蛋白激酶作用蛋白1(sapk interacting protein1,SIN1)和mLST8结合mTOR形成11-12。含有鼠蓬乱蛋白、产卵缺陷10蛋白、血小板-白细胞C激酶底物2蛋白(dishevelledegl-10 and pleckstrin,DEP)结构域的mTOR相互作用蛋白(DEP domain-containing mTOR-interacting protein,DEPTOR)是mTORC1和mTORC2的调控成分。DEPTOR可能通过PDZ结构域(psd95-discs large-zo1)
17、与mTOR结合而抑制mTORC1与mTORC213。mTORC1和mTORC2的最佳活性是维持代谢与健康以及预防疾病的重要条件。mTORC1的激活受氨基酸、葡萄糖、脂类等营养物质或代谢产物的调节。在营养限制或其他环境压力的存在下,mTORC1受到不同机制的调控。如在减少生长因子/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)信号的过程中,TSC1/TSC2复合体起到负向调节mTORC1的作用;在生长因子存在的情况下,富含脯氨酸蛋白激酶B底物蛋白(prolin-rich protein kinase B substrate protein,PRAS40
18、)被Akt和mTOR磷酸化,并从mTORC1上解离,从而解除对mTORC1的抑制。与mTORC1相比,mTORC2的调控过程似乎更复杂11,13。mTORC1调节细胞生长和代谢,而mTORC2主要通过磷酸化蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C(protein kinase A/protein kinase G/protein kinase C,AGC)蛋白激酶家族的几个成员来控制细胞的增殖和存活1。生长因子以及其他营养物质、代谢水平波动、其他应激条件等都能影响mTORC2的激活。mTORC2还能与其他Ras相关蛋白包括Rac1、Rho、Rap1、Rit和Ryh1的相互作用,调节mTORC2的活性
19、。来自mTORC1的反馈信号也可以调节mTORC2的激活11。此外,mTORC2还能在活性氧(reactive oxygen species,ROS)的诱导下激活,进而参与慢性自噬过程,而mTORC2激活反过来又在不同的细胞亚群中促进衰老激活和肌成纤维细胞分化14。2 mTOR与翼状胬肉翼状胬肉(pterygium)是一种常见的慢性增殖性疾病,具有类似肿瘤样特性,导致翼状胬肉形成的主要环境因素是紫外线辐射,此外还有细胞增殖、抗细胞凋亡、氧化应激、炎症介质以及免疫调控等机制。上皮细胞增殖、纤维血管生长、慢性炎症以及显著的细胞外基质重塑等被认为是该疾病的主要病理特征15。成纤维细胞在翼状胬肉的发病
20、中起着重要的作用。-肌动蛋白(-smooth muscle actin,-SMA)高表达于肌成纤维细胞,促进上皮细胞向间质转化。转化生长因子-1(transforming growth factor-1,TGF-1)作为一种重要的纤维化诱导因子,可诱导其向上皮-间质转化。前期研究发现,在翼状胬肉组织中,TGF-1和-SMA的表达明显升高,表明眼内成纤维细胞的纤维化在翼状胬肉发展过程中起重要作 用16。既往研究已证实mTOR在人翼状胬肉成纤维细胞(human pterygium fibroblasts,HPFs)中过表达,且参与促进HPFs的增殖和转分化过程。当使用雷帕霉素特异性阻断mTOR时,
21、HPFs的增殖、转分化受到抑制17。与正常人结膜标本相比,mTORC1在翼状胬肉中高度激活。mTORC1激活后可通过靶向B淋巴细胞瘤-2基因(members of the B cell lymphoma 2,Bcl-2)调节Beclin1依赖的自噬,抑制翼状胬肉的细胞凋亡。mTORC1还通过抑制p73对成纤维细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor3,FGFR3)进行负性调节,从而刺激HPFs的增殖18。mTORC2-Akt轴在TGF-1诱导的HPFs向肌成纤维细胞分化的过程中也发挥了重要作用,当使用mTOR的活性位点抑制剂Torin2抑制HPFs
22、中mTORC1和mTORC2活性时,TGF-1诱导的-SMA和重组人纤维连接蛋白片段(recombinant human fibronectin fragment,Fibronectin)的表达受到抑制19。一种新型长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA),即翼状胬肉正相关的lncRNA(pterygium positively-related lncRNA,lnc-PPRL)被发现主要在翼状胬肉细胞的胞质中积累,lnc-PPRL可能通过激活经典的PI3K/丙酮酸脱氢酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1,PDK1)通路,促进A
23、kt/mTOR信号通路及其下游效应因子的激活而发挥其生物学效应,进而促进人翼状胬肉上皮细胞(human pterygium epithelial cells,hPECs)的增殖、迁移和侵袭20。Han等21研究发现,微RNA-218-5p(microRNA-218-5p,miR-218-5p)通过PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),进而抑制30PECs的迁移和增殖。Liu等22研究发现,ZD6474通过抑制AKT-mTOR信号通路减弱HPFs的纤维化并抑制新生血管形成。上述研究成果以mTOR为
24、干预靶点,对翼状胬肉的预防和治疗提供新的研究思路。但目前对于mTORC1与mTORC2在翼状胬肉中的研究还较为局限,且仅在细胞水平得到了初步研究,还需要进一步深入研究与此途径相关的调控靶点。由于翼状胬肉发病机制较为复杂,与环境、遗传、免疫等多方面因素有关,需要进一步增加紫外线干预等,才能诱发类翼状胬肉组织,目前国内外尚无成熟翼状胬肉动物模型的报道。仅有少数研究者通过切除颞上象限角膜缘干细胞(limbus stem cells,LSCs)+1.25%盐酸点眼刺激以建立兔眼翼状胬肉模型23,但此模型尚不成熟,有待进一步探究。3 mTOR与年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性(age-related
25、 macular degeneration,AMD)是老年人视力损害的主要原因,视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)功能障碍和脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)是AMD的主要特征,其发生机制尚不清楚24。目前,自噬在AMD发病机制中的关键作用逐渐显现,而mTOR是调控自噬的关键分子之一25。据报道,过度激活的mTORC1是AMD的RPE变性机制之一26。相对分子量为32 000的环状AMP调节磷酸化蛋白(cyclic amp-regulated phosphoprotein of molecular we
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