基于色盲遗传学教学素材的挖掘及其在教学中应用.pdf

Hereditas(Beijing)2024 年 4 月,46(4):346354 收稿日期:20240115;修回日期:20240218;网络发布日期:20240304 基金项目:华东师范大学课程建设项目(编号：40400-22301-512200/001/223)资助 Supported by the Curriculum Construction Project of East China Normal University(No.40400-22301-512200/001/223)作者简介:毛春晓，博士，讲师，研究方向：表观遗传学。E-mail: DOI:10.16288/j.yczz.24-017 遗传学教学基于色盲遗传学教学素材的挖掘及其在教学中应用 毛春晓 华东师范大学生命科学学院，上海 200241 摘要:在遗传学课程教学中，红绿色盲是 X 连锁隐性遗传的典型案例。然而红绿色盲只是比较常见的色觉障碍，还有其他临床分型。不同的色盲遗传方式可能不同，致病基因也不同。近年来，关于色盲的致病基因、分子机制、基因治疗等方面取得了很大进展，相关研究成果可以作为很好的素材在遗传学教学中进行使用。本文阐述了基于色盲的遗传学教学素材的挖掘及其在本校遗传学课程中“绪论”“遗传的细胞和分子基础”“伴性遗传”“染色体畸变”“基因突变”“遗传学进展”等章节教学中的应用。通过课堂教授与问答，辅以课后文献检索与阅读，使学生在更好掌握遗传学基本内容的基础上，能拓宽遗传学学术视野，激发学习兴趣。关键词:色盲；遗传学；色觉；伴性遗传；全色盲 The construction of genetics teaching resources related to colour blindness and their application in genetics teaching Chunxiao Mao School of Life Sciences,East China Normal University,Shanghai 200241,China Abstract:Red-green colour blindness is a classic example for the teaching of X-linked recessive inheritance in genetics course.However,there are lots of types of color vision deficiencies besides red-green colour blindness.Different color vision deficiencies caused by different genes may have different modes of inheritance.In recent years,many research achievements on colour blindness have been made.These achievements could be used as teaching resources in genetics course.Here,we summarize the construction of genetics teaching resources related to colour blindness and their application in genetics teaching in several chapters such as introduction,cellular and molecular basis of genetics,sex-linked inheritance,chromosomal aberration,gene mutation and advances in genetics.Teacher could use the resources in class or after class with different teaching methods such as questioning teaching method and task method.It may expand students academic horizons and inspire students interest in genetics besides grasping basic genetic knowledge.Keywords:colour blindness;genetics;colour vision;sex-linked inheritance;achromatopsia 红绿色盲(red-green colour blindness)是常见的先天性色觉缺陷(congenital colour vision deficiency)，在中学生物教学中作为 X 连锁隐性遗传病典型案例，被学生广为熟知。在大学遗传学教学中，多数学生 第4期 毛春晓:基于色盲遗传学教学素材的挖掘及其在教学中应用 347 简单认为色盲就是 X 连锁隐性遗传，而不知道除了红绿色盲还有其他类型的色觉异常，其遗传方式可能并不是 X 连锁隐性遗传，而且其遗传基础非常复杂。近年来随着遗传学的飞速进展，关于色盲的基因发掘、突变鉴定、致病机制、基因治疗等方面取得了长足进展。将这些色盲相关研究进展融入大学遗传学教学章节，有助于学生更好地认识疾病表型的复杂性，熟悉基因型与表型的对应关系，理解染色体畸变或基因突变导致疾病表型的分子机制，了解遗传病精准治疗的新进展。这不仅能夯实学生的遗传学基础知识，还能拓宽视野，增进遗传学学习和研究的兴趣。本校的遗传学课程包含“绪论”“遗传的细胞和分子基础”“孟德尔遗传及其扩展”“伴性遗传”“连锁互换与基因作图”“噬菌体和细菌的遗传”“细胞质遗传”“数量性状的遗传”“群体遗传与进化”“染色体畸变”“基因突变”“表观遗传学”“遗传学进展”等十三章内容。在对课程章节内容和色盲相关研究成果进行梳理和匹配后，决定对以下色盲的研究成果进行挖掘，使其成为遗传学教学的素材，应用于相关章节的教学：一、“色盲的主要类型”，被用于遗传学“绪论”章节的教学；二、“色盲基因及其在染色体上的位置”，被用于“遗传的细胞和分子基础”章节的教学；三、“不同类型色盲的遗传方式”，被用于“伴性遗传”章节的教学；四、“不等交换导致的红绿色盲”，被用于“染色体畸变”章节的教学；五、“色盲基因突变”，被用于“基因突变”章节的教学；六、“色盲的基因治疗”，被用于“遗传学进展”章节的教学。本文详细阐述了基于色盲的遗传学教学素材的挖掘及其在相应章节的应用情况，通过一定的教学设计，将课内课外相结合，教师讲授、课堂问答与学生主动查阅文献相结合，在让学生牢固掌握遗传学基础知识的基础上，培养学生查阅文献的能力，拓宽遗传学知识面，激发学习兴趣。1 色盲主要类型及其在遗传学绪论教学中的应用 先天性色觉缺陷在人群中比较常见，大约 8%的男性和 0.5%的女性患有先天性色觉缺陷1,2。先天性色 觉 缺 陷 按 严 重 程 度 主 要 分 为 异 常 三 色 视 觉(anomalous trichromacy)、双色视觉(dichromacy)、单色视觉(monochromacy)、全色盲(achromatopsia)等(表 1)。其中双色视觉又分为红色盲(protanopia)、绿色盲(deuteranopia)、蓝黄色盲(tritanopia)。研究表明，视网膜上的视锥细胞与人类色觉的产生密切相关。视锥细胞分为 3 种：L-视锥细胞、M-视锥细胞和 S-视锥细胞，分别对 558nm(红)、531nm(绿)、419nm(蓝)波长的光最为敏感，细胞内分别含有红视蛋白、绿视蛋白、蓝视蛋白3。视蛋白对色觉产生非常重要，视蛋白与 11-顺式视黄醛结合形成感光色素，光被感光色素吸收后，视锥细胞启动光信号转导级联反应，最终光信号被转换成电信号传递至大脑皮层4。双色视觉是由于 3 种视锥细胞中的其中一种视锥细胞缺失或功能障碍所导致。比如红色盲由 L-视锥细胞缺失或功能障碍所致；绿色盲由 M-视锥细胞缺失或功能障碍所致；蓝黄色盲由 S-视锥细胞缺失或功能障碍所致5。蓝锥单色视(blue cone monochro-macy)则由 L-视锥细胞和 M-视锥细胞同时功能障碍引起6。全色盲为完全性视锥细胞功能障碍所致，视觉功能主要依赖于视杆细胞，患者表现为昼盲、畏光，他们看到的世界一片灰暗，只有明暗之分，表 1 先天性色觉缺陷的主要类型 Table 1 Different forms of congenital colour vision deficiency 按严重程度划分类型 参考文献异常三色视觉(anomalous trichromacy)红色弱(protanomaly)1 绿色弱(deuteranomaly)1 蓝黄色弱(tritanomaly)1 双色视觉(dichromacy)红色盲(protanopia)1 绿色盲(deuteranopia)1 蓝黄色盲(tritanopia)1 单色视觉(monochromacy)红锥单色视(red-cone monochromacy)2 绿锥单色视(green-cone monochromacy)2 蓝锥单色视(blue-cone monochromacy)1 全色盲(achromatopsia)视杆细胞单色视(rod monochromacy)1 348 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 但不能区分颜色1。红锥单色视(red-cone mono-chromacy)和绿锥单色视(green-cone monochromacy)则非常罕见，在人群中的发病率都不到百万分之一，红锥单色视由 M-视锥细胞和 S-视锥细胞同时功能障碍引起，绿锥单色视则由 L-视锥细胞和 S-视锥细胞同时功能障碍引起2。在中学遗传教学中，红绿色盲作为 X 连锁隐性遗传的案例深入人心，以至于大学阶段很多学生觉得色盲就是 X 连锁隐性遗传，而且很少会意识到红绿色盲其实是红色盲和绿色盲两种疾病。在大学遗传学绪论教学中，对色盲进行细分，可以让学生从自己原本认为熟悉的知识点进一步拓展，意识到遗传疾病的复杂性和致病基因、机制的多样性，为学生深入学习遗传学奠定基础。教师在绪论“遗传学的应用”教学中引入色盲是一个比较好的时机。教师首先向学生提出问题：“有同学知道遗传病例如色盲有什么治疗方法吗？”大部分情况下学生是不太清楚的。接着教师可以讲解色盲的物理治疗方法，然后简要说明目前科研人员在探索用基因治疗的方法来治疗色盲等遗传疾病。教师再问学生“色盲是什么遗传方式？”多数学生会很快回答“X 连锁隐性遗传”。然后教师向学生介绍色盲的不同类型，并告知学生有些色盲比如红绿色盲是 X 连锁隐性遗传，但有些色盲则不是，色盲的致病基因有些在常染色体，有些在性染色体，不能一概而论色盲就是 X 连锁隐性遗传，在以后的章节中会逐步为大家讲解不同色盲的致病基因、致病机理和遗传方式。通过以上提问和回答，既可以纠正学生对于色盲就是 X 连锁隐性遗传的片面认识，也可以为后面以不同色盲类型为例进行基因定位、伴性遗传、不等交换、基因突变、基因治疗的教学奠定基础，更能激发学生学习遗传学的兴趣，培养学生严谨的科学思维。2 色盲基因在染色体上的位置及其在“遗传的细胞和分子基础”教学中的应用 在“遗传的细胞和分子基础”章节中，教师会给学生介绍基因和染色体。基因在染色体上的位置及其表述方法是该章节中让学生认识染色体的形态结构，熟悉染色体区带命名规则的重要内容，并且该内容可为“染色体畸变”章节、“果蝇唾腺染色体”实验等内容的教学打下基础。不同类型的色盲其致病基因不同，这些基因在染色体上的位置也不同(表 2)，是让学生学习常染色体、性染色体、长臂(q)、短臂(p)、区、带、亚带、次亚带的表示方法的很好素材，也是教会学生通过基因名查找基因在染色体上的位置的很好材料。与红色盲相关的基因 OPN1LW 位于 Xq28，即 X染色体长臂 2 区 8 带，编码红视蛋白，OPN1LW 突变可能导致红色盲的产生；与绿色盲相关的基因OPN1MW 也位于 Xq28，编码绿视蛋白，OPN1MW突变可能导致绿色盲的产生；与蓝黄色盲相关的基因 OPN1SW 位于 7q32.1，即 7 号染色体长臂 3 区 2带 1 亚带，编码蓝视蛋白，OPN1SW 突变可能导致蓝黄色盲的产生5。目前研究表明，与全色盲相关的基因主要有以下 6 个：CNGA3、CNGB3、GNAT2、PDE6C、PDE6H和 ATF67。其中 CNGA3 位于 2q11.2，即 2 号染色体长臂 1 区 1 带 2 亚带；CNGB3 位于 8q21.3，即 8号染色体长臂 2 区 1 带 3 亚带；GNAT2 位于 1p13.3，即 1 号染色体短臂 1 区 3 带 3 亚带；PDE6C 位于10q23.33，即 10 号染色体长臂 2 区 3 带 3 亚带 3 次亚带；PDE6H 位于 12p12.3，即 12 号染色体短臂 1区 2 带 3 亚带；ATF6 位于 1q23.3，即 1 号染色体长 表 2 不同类型色盲的相关基因及其在染色体上的位置 Table 2 Genes associated with color vision deficien-cies and their chromosomal locations 色盲类型 相关基因 染色体位置 参考文献 红色盲 OPN1LW Xq28 5 绿色盲 OPN1MW Xq28 5 蓝黄色盲 OPN1SW 7q32.1 5 蓝锥单色视OPN1LW、OPN1MW Xq28 6 全色盲 CNGA3 2q11.2 7 全色盲 CNGB3 8q21.3 7 全色盲 GNAT2 1p13.3 7 全色盲 PDE6C 10q23.33 7 全色盲 PDE6H 12p12.3 7 全色盲 ATF6 1q23.3 7 第4期 毛春晓:基于色盲遗传学教学素材的挖掘及其在教学中应用 349 臂 2 区 3 带 3 亚带。CNGA3、CNGB3、GNAT2、PDE6C和PDE6H这5个基因的表达产物在视锥细胞光信号转导级联反应中起重要作用，这些基因的突变可能会导致视锥细胞光信号转导出现障碍，从而导致全色盲的发生；而 ATF6 编码内质网中的一个跨膜蛋白，其可以激活未折叠蛋白反应，有利于维持内质网的稳态810。教师在染色体区带教学过程中先介绍染色体区带命名的基本规则和表示方法，然后问学生“有同学知道红色盲相关基因位于哪条染色体的几区几带吗？”一般来说，学生大都会说红色盲相关基因位于 X 染色体，但不知道是 X 染色体的几区几带。接着教师就告诉学生与红色盲相关的基因 OPN1LW 及其在染色体上的位置 Xq28，并请学生按照刚才讲过的规则读出它的含义。然后以全色盲相关基因PDE6H 为例，向学生演示根据基因名称从 NCBI 基因数据库检索到该基因在染色体上的位置的方法。最后布置作业，给出其他色盲相关基因的名称，如OPN1MW、OPN1SW、CNGA3、CNGB3、GNAT2、PDE6C 和 ATF6 等，让学生自己在 NCBI 基因数据库根据这些基因的名称找出这些基因在染色体上的位置信息并写出其具体含义，然后查阅文献了解这些基因编码的蛋白质与不同类型色盲的关系。通过这种演示和作业，不仅可以让学生掌握基因在染色体上的位置的表述方法和查找方法，而且通过亲自检索和识别能够深刻意识到色盲不仅有红绿色盲，还有其他类型的色盲，致病基因有很多，有些在性染色体上，有些在常染色体上，要进行详细区分。通过文献的检索，还能使学生认识到基因、蛋白、表型之间的关系，比如 OPN1LW 基因的产物红视蛋白对 L-视锥细胞行使正常功能非常重要，如果该基因的表达出现问题就有可能导致红色盲的发生。3 不同类型色盲的遗传方式及其在伴性遗传教学中的应用 在伴性遗传教学中，红绿色盲是 X 连锁隐性遗传的经典案例，在中学阶段已被学生熟知。然而，大部分学生不了解其他色盲类型的遗传方式和遗传特点。例如蓝锥单色视也属于 X 连锁隐性遗传，是由于 X 染色体上 OPN1LW 和 OPN1MW 基因的表达同时出现障碍。而蓝黄色盲则属于常染色体显性遗传，全色盲属于常染色体隐性遗传(表 3)。红色盲的发病率大约为 1.01%，绿色盲的发病率大约为 1.27%，蓝黄色盲的发病率大约为 1/500，蓝锥单色视的发病率大约为 1/100,000，全色盲的发病率大约为 1/30,000 2,11。红绿色盲的发病率在不同性别之间差异较大，男性大约为 2%8%，女性大约为 0.5%12。红色弱的发病率大约为 1.08%，绿色弱的发病率大约为 4.63%，都是 X 连锁隐性遗传2。在教学中，首先以红绿色盲为例简要与学生一起回顾中学学过的 X 连锁隐性遗传的知识，然后指出色盲中除了红绿色盲还有蓝锥单色视也是 X 连锁隐性遗传，扩大学生的知识面。接着以蓝黄色盲作为常染色体显性遗传的案例，全色盲作为常染色体隐性遗传的案例，与红色盲、绿色盲、蓝锥单色视的遗传进行比较(图 1)，让学生更好了解位于性染色体和位于常染色体的基因在遗传上的不同，显性遗传和隐性遗传的不同，掌握 X 连锁隐性遗传中交叉遗传的特点。最后布置作业，让学生查阅文献，并了解除了人类，其他生物的色觉类型是什么样的，色觉在生物进化过程中是如何起源和变迁的，从而激发学生的学习兴趣，拓展思维边界，并要求任选一个兴趣点写一篇小综述，从而提升学生在科技论文写作方面的能力。学生提交作业后，教师对作业进行点评。4 不等交换导致的红绿色盲及其在染色体畸变教学中的应用 在染色体畸变中，缺失和重复是两种很重要的 表 3 色盲类型及其遗传方式 Table 3 Forms of congenital colour vision and their modes of inheritance 色盲类型 遗传方式 发病率 参考文献 红色盲 X 连锁隐性遗传 1.01%2 绿色盲 X 连锁隐性遗传 1.27%2 蓝黄色盲 常染色体显性遗传 1/500 2 蓝锥单色视 X 连锁隐性遗传 1/100,000 2 全色盲 常染色体隐性遗传 1/30,000 1 350 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 图 1 色盲的遗传 Fig.1 The inheritance of colour vision deficiency 结构变异类型。在教学中，教师经常会用果蝇(Drosophila melanogaster)X 染色体上 16A 区段重复导致的棒眼表型来为学生讲解重复这种染色体结构变异类型，而 16A 区段重复是由于不等交换导致的。在减数分裂过程中，同源染色体非姐妹染色单体之间的同源重组导致的对等互换可以产生重组型配子，这是遗传学连锁互换教学中的重要内容。然而如果发生的是非等位同源重组，导致交换是不对等的，就可能导致疾病的产生。红绿色盲基因的不等交换导致出现的色盲或色弱可以作为遗传学染色体畸变教学中缺失和重复这两种结构变异教学的很好例子。红色盲相关基因 OPN1LW 和绿色盲相关基因OPN1MW 都位于 X 染色体，而且互相串联在一起，同时受上游基因座控制区(locus control regions，LCR)的调控。有些人具有 1 个 OPN1LW 基因和 1 个OPN1MW 基因，但有些人具有 1 个 OPN1LW 基因和2 个或 2 个以上 OPN1MW 基因。但通常认为只有离LCR 最近的 1 个 OPN1LW 基因和 1 个 OPN1MW 基因对色觉产生影响。OPN1LW 和 OPN1MW 基因序列具有很高的同源性，DNA 序列相似度达到 96%，这种高度的同源性会导致不等交换的发生13,14。OPN1LW 和 OPN1MW 基因内的不等交换会导致杂合基因(hybrid gene)的产生，这种杂合基因具有一部分 OPN1LW 基因序列和一部分 OPN1MW 基因序列，并不能行使完整的 OPN1LW 基因和 OPN1MW 基因功能。携带这种杂合基因的男性个体表型上可能出现绿色盲/绿色弱或红色盲/红色弱，其中离 LCR 最近的两个基因依次为 OPN1LW、杂合基因的男性，由于只有完整的 OPN1LW 基因功能，表型为绿色盲/绿色弱；而离 LCR最近的两个基因依次为杂合基因、OPN1MW 的男性，由于只有完整的 OPN1MW 基因功能，表型为红色盲/红色弱。而如果不等交换发生在 OPN1LW 和 OPN1MW 基因间的同源区域，则可能导致正常表型个体或绿色盲表型男性个体的出现，其中正常表型的男性携带 1 个正常的 OPN1LW 基因和 2 个正常的 OPN1MW 基因，包含 OPN1MW 基因的染色体区段发生重复，而绿色盲的男性则只携带1 个正常的 OPN1LW 基因，而无 OPN1MW 基因，包含 OPN1MW 基因的染色体区段发生缺失(图 2)。在染色体畸变教学中，先介绍染色体重复、缺失的基本概念和类型，然后以红绿色盲基因的不等交换为例介绍由于不等交换导致染色体片段产生重复或缺失，最终可能导致疾病表型。这样既能使学生认识到染色体畸变对生物表型造成的影响，又能了解对等交换和不等交换的不同，从而对“连锁互换与基因作图”章节的同源重组知识点进行回顾和扩展，有利于温故而知新。5 色盲基因突变及其在基因突变教学中的应用 色盲相关基因拥有丰富的突变位点和不同的突变类型，可以作为基因突变教学中很好的材料，让学生更好地掌握基因突变类型，如碱基替换、移码突变、缺失突变等，了解基因突变与表型的关系，同时熟悉基因突变的描述规则，理解“c.”、“p.”、“”、“del”、“ins”、“fs”等含义(表 4)。第4期 毛春晓:基于色盲遗传学教学素材的挖掘及其在教学中应用 351 图 2 不等交换导致的红绿色盲 Fig.2 Red-green colour vision deficiency caused by unequal crossing over 例如与人类全色盲相关的基因突变中，目前已发现100多个CNGA3突变和近100个CNGB3突变15,16。大部分 CNGA3 突变是错义突变，仅导致单个氨基酸的改变，如 c.1306CT，即编码区第 1306 位 C 替换成 T，导致对应的 CNGA3 蛋白发生 p.Arg436Trp 的改变，即第 436 位 Arg 变成 Trp17。然而很多 CNGB3突变是无义突变或移码突变，这会导致蛋白长度的减少或严重功能丧失17,18。例如 CNGB3 的一个单碱基无义突变 c.607CT，即编码序列第 607 位由 C 突变为T，导致对应的CNGB3蛋白发生p.R203X改变，即原来编码第 203 位精氨酸 R 的密码子变成终止密码子(X)。通过对比，有助于学生理解同义突变、错义突变、无义突变之间的区别。对于移码突变可以 CNGB3 删除突变或插入突变引起的移码为例进行解释18。例如 CNGB3 的一个常见的单碱基删除突变 c.1148delC，即编码序列第 1148 位删除(del)了一个 C，导致对应的 CNGB3蛋白发生 p.Thr383Ile fs*13 改变，即第 383 位 Thr变成 Ile，并且由于移码(frame shift，fs)，其后的氨基酸序列发生改变，第 383 位 Ile 后面只有 11 个氨基酸，蛋白质翻译提前终止。而 CNGB3 的一个单碱基插入突变 c.29_30insA，即编码序列第 29 位和 30 352 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 表 4 色盲相关基因突变 Table 4 Gene mutations associated with colour vision deficiencies 基因 基因突变位点 基因突变类型 对应蛋白质变化 参考文献 CNGA3 c.1306CT 错义突变 p.Arg436Trp 17 CNGB3 c.607CT 无义突变 p.R203X 18 CNGB3 c.1148delC 删除突变 p.Thr383Ile fs*13 18 CNGB3 c.29_30insA 插入突变 p.K10fsX 18 OPN1LW、OPN1MW 上游 LCR 缺失突变 缺少红视蛋白和绿视蛋白 20 位之间插入(ins)一个 A，导致对应的 CNGB3 蛋白发生 p.K10fsX 的改变，即第 10 位赖氨酸 K 变成其他氨基酸，并且由于移码，其后的氨基酸序列发生改变，蛋白质翻译会提前终止。通过比较，有助于学生理解由于删除或插入不是 3 或 3 的倍数的碱基数导致移码，造成蛋白质氨基酸序列和功能受到影响从而引起遗传疾病的产生。对于在非编码区的基因突变对表型产生的影响，可以导致蓝锥单色视的其中一个缺失突变为例进行讲解。这个缺失突变位于 X 染色体的 OPN1LW 和 OPN1MW 基因上游 LCR。该 LCR 位于 OPN1LW 基因上游约 3.13.7 kb 之间，调控红视蛋白和绿视蛋白基因的转录19。它的部分或完全缺失将导致红视蛋白和绿视蛋白基因不被转录，从而导致蓝锥单色视20。在教学中，介绍完一种基因突变类型的概念后，随即引入相应的色盲相关基因突变，让学生了解相应基因突变的书写方法，以及这种突变对蛋白质序列、基因功能及表型的影响。这样不仅可以让学生掌握不同的基因突变类型及其特点，也可以让学生意识到不仅在编码区的基因突变会对蛋白功能产生影响，在调控区的基因突变也会影响基因的表达。然后指出错义突变、无义突变、删除突变、插入突变、缺失突变都可能导致功能缺失(loss of function)，从而引发疾病，而与功能缺失相对应的还有功能获得(gain of function)，如错义突变有可能导致功能获得。6 色盲的基因治疗及其在“遗传学进展”教学中的应用 在“遗传学进展”章节中，教师向学生介绍最新的遗传学研究进展，基因治疗是其中一个重要内容。色盲的基因治疗可以作为教师向学生介绍以腺病毒为载体进行基因治疗的很好的教学素材。遗传疾病的治疗目前来说还是比较困难。由于涉及基因或染色体的缺陷，要对其进行根治难度很大。然而，随着遗传学的发展，通过基因治疗有望改善遗传病患者的临床表现。色盲的基因治疗就是一个很好的例子。虽然色盲有比较有效的检查方法，但其治疗的效果却并不理想。传统的治疗方法例如佩戴色盲眼镜只能对色觉障碍起一定的改善作用，但不能彻底治愈色盲21。然而随着科技的进步，科研人员通过分子遗传学手段尝试色盲的治疗，取得了一定进展，为色盲的治疗打开了新的思路。2009 年，Mancuso 等22以红视蛋白基因缺乏的成年松鼠猴(Saimiri sciureus)为对象，将含人红视蛋白基因的重组腺病毒在其视网膜下注射来探索色盲基因治疗的可行性，实验结果表明双色视觉的成年松鼠猴产生三色觉行为。在全色盲治疗方面，2010 年 Michalakis 等23利用重组腺病毒载体和 CNGA3 基因敲除小鼠(Mus musculus)进行了全色盲治疗的动物试验，结果表明，虽然 CNGA3 基因敲除的小鼠作为全色盲的动物模型从出生就缺少视锥光感受器功能，但如果在出生1214 天的 CNGA3/小鼠视网膜下腔注入含蓝视蛋白启动子和 CNGA3 基因的重组腺病毒颗粒，10 周后小鼠的视锥细胞功能开始恢复。2015 年 Banin 等24在绵羊(Ovis aries)中的试验也表明，利用携带人或小鼠 CNGA3 基因的重组腺病毒载体进行基因治疗，可恢复由于 CNGA3 基因突变导致全色盲的绵阳的视网膜功能和视觉行为。目前 AGTC、MeiraGTx/Janssen、RD-CURE 等公司开发的基于腺病毒载体的针对全色盲治疗的药 第4期 毛春晓:基于色盲遗传学教学素材的挖掘及其在教学中应用 353 物，如 AAV2tYF-PR1.7-hCNGB3、AAV2tYF-PR1.7-hCNGA3、AAV8-hCAR-hCNGB3、AAV8-hG1.7-hCNGA3、AAV8-hCAR-hCNGA3 等正在进行临床试验7。其中 AAV8-hCAR-hCNGA3 的临床试验数据表明，9 例患者在视网膜下注射该药物后，12 个月内没有出现安全问题，并且其视锥细胞光感受器功能得到一定程度的改善，平均视力和对比敏感度显著提高25。教师在“遗传学进展”章节基因治疗内容的教学中，先通过提问，让学生思考“为什么遗传疾病治疗比较困难？”然后引入基因治疗。先介绍基因治疗的概念和基本方法，然后以色盲的基因治疗为例向学生介绍以腺病毒为载体进行基因治疗的研究进展。这样有助于学生了解遗传疾病治疗的新方法，拓宽学术视野，激发遗传研究兴趣。7 结语 在大学遗传学教学中，越来越多的教师将最新的遗传学研究进展充实到教学内容中来提升教学质量26,27。色盲作为学生中学时期就有所了解的疾病，通过教师对色盲相关教学素材的挖掘，在大学的遗传学教学中带给学生更丰富更深入的色盲相关知识，有助于学生理解遗传疾病的复杂性和致病机理的多样性，在更好地掌握遗传理论、遗传规律的同时，扩大知识面，并对遗传学前沿技术产生兴趣。通过整学期的遗传学教学，可以明显看到学生的积极变化。首先是对色盲有了比较清晰的认识，知道了除红绿色盲以外的其他色盲类型及其遗传方式，不会片面认为色盲就是 X 连锁隐性遗传，在考试中基本都能回答正确。其次遇到教师提问的时候会先好好思考再进行回答，体现出回答科学问题的严谨性。例如教师提问“白化病是什么遗传方式？”学生就会先考虑白化病的不同类型，再给出答案。另外，学生检索科学文献的能力和科技论文写作能力也明显提高，对探索生命奥秘也产生了浓厚的兴趣。当然，色盲的研究进展还有很多，许多成果可以成为遗传学其他章节的教学素材，有待进一步挖掘。通过本文的阐述也希望能为广大遗传学教师在教学中提供一些参考，提升遗传学教学的质量。参考文献(References)：1 Simunovic MP,Moore AT.The cone dystrophies.Eye(Lond),1998,12(Pt 3b):553565.2 Simunovic MP.Colour vision deficiency.Eye(Lond),2010,24(5):747755.3 Solomon SG,Lennie P.The machinery of colour vision.Nat Rev Neurosci,2007,8(4):276286.4 Saari JC.Vitamin A and 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