有机化学保护基团省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

第七章第七章 保护基团保护基团(protectivegroups)参考文件：T.W.Greene,Protectivegroupsinorganicsynthesis,thirdedition第1页selectivity是手段不是目第2页一、概述：理想保护基团标准1保护基起源，经济性2轻易引入，保护效率高3保护基引入对化合物结构不应增加过量复杂性，如新手性中心等。4保护后化合物在后面反应中要求稳定5保护后化合物对分离、纯化和层析要稳定6能在高度专一条件下选择性、高效脱除、不影响分子其余部分。7去保护后主产物要易于分离。8有时还能够将保护基转换为其它官能团。第3页二、羟基保护（一）形成醚1.甲基醚甲基醚第4页I.保护（1）有机溶剂,产率6090%（2）MeI,Me2SO4 NaH,KI，THF,引入甲醚无很大位阻影响（3）CH2N2（重氮甲烷）硅胶/HBF4第5页（4）MeI,Ag2O第6页第7页II去保护Lewis酸Me3SiI/CHCl3，BBr3，CH2Cl2。浓HI第8页2形成叔丁基醚类ROC(CH3)3第9页第10页去保护：无水CF3COOH，0-20oC.2MHCl,CH2OHHBr,AcOH,20oC30分钟第11页3苄醚ROCH2Ph,Bn-ORBnCl,KOH(粉末)，130140o,苄氯或苄溴与醇形成苄醚。第12页优先保护伯醇第13页4.形成硅醚硅醚保护：Me3Si（TMS），Et3Si（TES），t-BuMe2Si(TBDMS),t-BuPh2Si(TBDPS),i-Pr3Si(TIPS).第14页第15页水解活性次序：1o2o;脂肪族芳香族对酸稳定性次序：TMS(1)TES(64)TBS(20,000)TIPS(700,000)TBDPS(5,000,000)对碱稳定性次序：TMS(1)TES(10-100)TBSTBDPS(20,000)ArOHCOOHNHCONHSH.第16页（1）三甲基硅醚ROSi(CH3)3在酸中不稳定极不稳定，遇水分解，应保持无水环境。能够与亲核试剂反应，如格氏试剂，氢化反应，氢化物还原都会影响，所以它属于暂时羟基保护，水处理后即分解。惯用酸或碱水溶液水解。第17页（2）三乙基硅醚稳定性增加，遇水稳定性提升。第18页第19页(3)三异丙基硅醚三异丙基硅醚(ROSi(iPr3)，ROTIPS)是由三异丙基氯硅烷硅烷化羟基制得，催化剂是咪唑或二甲氨吡啶。其稳定性比三甲基硅醚高得多，可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化还原、氢化物还原和氧化反应等。脱保护惯用氟试剂，如：氟化氢水溶液、氟化四丁铵。因为三异丙基硅基团位阻较大，可用于选择性保护羟基。第20页(4)叔丁基二甲基硅醚(RO-Si(Me3)：一Bu，ROTBDMS)是较稳定硅醚。在pH=412范围稳定。叔丁基二甲基硅醚能适合于亲核反应、有机金属试剂，氢化还原、氢化物还原和氧化反应等条件下羟基保护。叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷(：Bu(Me2)SiCl)或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯(tBu(Me2)SiOSO2CF3)制得。因为叔丁基二甲基硅位阻，硅烷化反应选择在伯羟基。脱保护如同三异丙基硅醚所用方法，如：氟化氢水溶液、氟化四丁铵。也能够用硫酸铜/丙酮与催化量对甲苯磺酸，丙酮存在可使二醇转化成缩酮。第21页第22页（二）、形成酯酯化引入羰基，易于发生羰基上亲核反应、水解以及还原反应等，包括这类反应时不宜用酯化法保护羟基。合成：中主要用作保护基酯是乙酸酯、苯甲酸酯、2，4，6三甲基苯甲酸酯等。保护：酯通常采取酸酐或酰氯在碱存在下酰化制得。去保护普通用碱水解或碱醇解法，也能够用氨醇溶液氨解(如甲醇氨溶液)。酯在碱性条件下稳定性差，相对在酸性较稳定，这恰好填补了醇类醚保护基衍生物需要酸性才能裂解去保护不足。第23页乙酸酯在pH=18稳定。有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等能够采取乙酸酯保护。第24页去保护：用酸或碱催化水解裂解成醇和酸。核苷合成中利用乙酰化保护羟基。如胸苷制备是利用乙酸酯保护核糖羟基，缩合反应在路易斯酸催化下进行，然后用甲醇钠甲醇或氨甲醇脱去乙酰基。皂化反应第25页第26页苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基保护。适合用于有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等时羟基保护。就水解而言，苯甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。苯甲酸酯裂解去保护一样普通采取碱性水解或醇解，有时也能够用锂铝氢还原法去保护。第27页(三)形成缩酮上述甲醚、苄醚、叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时经常需要酸性条件，这对于一些含有对酸敏感基团化合物显然是不适当。为此，一类称为“取代甲基醚”保护基能够克服上述醚保护基不足。所谓“取代甲基醚”实际是一个缩醛结构。最简单是甲氧基甲醚(ROCH2OCH3，ROMOM)，从结构来看是甲醛缩二醇。MOMMEMTHP第28页1甲氧基甲醚MOM醚甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成。在强碱(如氢化钠、氢化钾)存在下，氯甲基甲醚烃化被保护醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二磷催化下，甲醛缩二甲醇烃化醇羟基一样可生成甲氧基甲醚。甲氧基甲醚裂解去保护可用盐酸甲醇溶液、盐酸THF水溶液、硫酸乙酸水溶液等。第29页第30页甲氧基甲醚遇酸稳定性不如简单醚，通常在pH=412是稳定，遇亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂、催化氢化(除酸性条件下铂催化)和氧化反应等不受影响。因为甲氧基甲醚遇酸，稳定性较差，比简单醚易于水解去保护，利用这一差异可选择性酸水解脱保护基。同时含苄醚和甲氧基甲醚，盐酸甲醇液能够选择性裂解甲氧基甲醚，苄醚不裂解。第31页去除：AcOHH2OTHF第32页22甲氧基乙氧甲基醚(MEM醚)2-甲氧基乙氧甲基醚(ROCH2OCH2CH2OCH3，ROMEM)是最惯用缩醛型羟基保护基之一。可用于保护伯、仲、叔醇。醇在氢化钠等强碱作用形成烃氧基负离子与2甲氧基乙氧甲基氯(ClCH2OCH2CH2OCH3)反应生成MEM醚。2甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成季铵盐与醇直接作用也能够制备MEM醚。所用叔胺能够使三乙胺、二异丙基乙胺等。MEM醚裂解条件是溴化锌三氯甲烷或四氯化钛三氯甲烷体系。MEM醚生成和裂解都在非质子条件下完成。但在温和酸性水解条件下，如：AcOHH2O25，4h,TsOH(催化剂)MeOH，23，3h，不发生裂解。第33页第34页3.四氢吡喃醚(THP醚)四氢吡喃醚是环状缩醛保护基(R-O-THP醚)。四氢吡喃醚是由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制得。四氢吡喃保护基2位不对称碳原子存在，假如被保护醇含有手性中心，当四氢吡喃基保护时，得到化合物将会有非对映异构体生成。四氢吡喃醚在中性或碱性条件下稳定，对酸水或路易斯酸易分解。去保护能够在酸性水溶液中进行。第35页银胶菊碱中间体合成过程中，应用四氢吡喃醚保护有利于羰基a位烃化立体选择性，如羟基不用四氢吡喃基保护，会影响烃化反应立体化学性质。第36页小结：醇保护：形成缩酮形成醚MOM甲基醚叔丁基醚苄基醚形成酯MEMTHP乙酸酯苯甲酸酯硅醚第37页三、二醇保护1，2二醇1，3二醇（一）形成缩酮、缩醛用醛、酮：丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚（2甲氧基丙烯）等在酸催化下进行。第38页第39页第40页糖类，甘油脱保护：稀酸水溶液，rt;或加热。第41页2用光气保护顺式二醇，得到碳酸环酯第42页四、羰基保护（一）形成缩酮或其它等价物反应活性：醛链状羰基环己酮a,b-不饱和酮苯基酮第43页第44页环状缩酮较稳定。第45页酸水解相对速率：第46页（二）、形成缩硫酮保护：酸催化去保护:HgCl2，CdCO3Hg(ClO4)2，MeOH，25oC第47页RaneyNi可将羰基还原成亚甲基。应注意去保护，同时能够完整地还原成CH2很好保护基，但不如乙二醇乙二醇，毒性小二硫醇，毒性，气味第48页五、羧酸保护（一），形成酯1.羧酸酯化，普通酯化苄酯叔丁酯第49页第50页2苄基酯，对酸稳定。BnBr，CsCO3,CH3CN去保护：H2，Pd/C,25oC，K2CO3，H2O，THF第51页3叔丁酯可用温和酸处理脱除。HCOOH，20oC,3hCF3COOHAcOH,CH2Cl2第52页(二)形成杂环形成噁唑，噁唑啉，对格氏试剂稳定，对LiAlH4稳定由羧酸制备噁唑：NH4OAc，AcOH。分解：ROH，TsOH；K2CO3，MeOH第53页由羧酸制备脱除条件：酸噁唑啉第54页六、氨基保护（一）形成酰胺1邻苯二甲酰亚胺试剂：邻苯二甲酸酐，CHCl3，70oC,4h,85%-93%脱保护:肼，EtOH，25oC,12h,H3O+,76%苯肼，n-Bu3N,reflux,2h,83%NaBH4,2-丙醇，H2O（6：1）第55页2苄氧羰基胺（cbz）能够保护酰胺氨基。保护：(1)nBuLi,THF,78oC，cbzCl，(2)(BnO2C)2O,DMAP,CH3CN,90%去保护：LiOH,二氧六环86-92%第56页3叔丁氧羰酰胺（BOC）氨基甲酸叔丁酯保护胺和酰胺氨基。形成：（1）.(BOC)2O,Et3N，DMAP，25oC,15h,78%-96%氨基上NH酸性越强，越有利于生成保护。(2).(BOC)2O,BuLi第57页脱保护：(1).3MHCl,EtOAc,25oC,30min,96%(2).AcCl,MeOH,95%-100%第58页4.三氟乙酰基保护试剂：(1).CF3CO2Et,Et3N,CH3OH,25oC,15-45h,75%-95%.(2).(3).第59页脱保护：K2CO3/Na2CO3，MeOH，H2O，rt.NH3,MeOHNaBH4,EtOHHCl,MeOH第60页4.乙酰化乙酸酐，乙酰氯在碱性条件下形成保护去保护2NHCl,reflux,9h,61%-77%;85%肼，70oC,15h,68%第61页（二）成胺苄胺：试剂：BnCl，K2CO3，refluxBnCl，Na2CO3，H2O,CH2Cl2,reflux第62页三甲基硅基：无水条件下制备和使用效果很好在空间要求上能够对在仲胺同时存在下伯胺进行选择性保护而仲胺能够选择酰基化或烃基化保护。应用不是太广。第63页Problem：第64页