siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南.pdf

前言 第一章 siRNA类药物专利调研流程图 第二章 siRNA药物Amvuttra专利调研实务 2.1 Amvuttra介绍 2.2 Amvuttra药物基础信息检索 2.3 通过新药情报库初步检索确定Amvuttra相关专利和核心专利 2.4 分析Amvuttra的核心产品专利，确定各构件组成 2.5 检索Amvuttra正义链/反义链序列及其修饰、递送剂的相关专利 2.5.1 正义链/反义链序列检索 2.5.2 正义链/反义链修饰检索 2.5.3 递送剂检索 2.6 分析Amvuttra相关的所有专利，制作Amvuttra的中美专利布局图 总结 Contents Contents 1 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 前言 小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA）又称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA，是一类长度在2125个核苷酸的短双链RNA分子。由于siRNA的特异性和基因沉默功能，有望成为治疗各种感染性、血液肿瘤、心血管和神经退行性疾病的基本方法。Alnylam于2022年6月14日宣布，FDA批准其siRNA药物Amvuttra（Vutrisiran）用 于 治 疗 成 人 遗 传 性 转 甲 状 腺 素 介 导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病。目前，全球范围内有超过20家公司进入并专注于siRNA药物的研发，而Alnylam近乎垄断了siRNA市场。高质量的药物专利调研对企业的侵权分析、生物类似药开发、投融资和药物研发等提供技术情报显得尤为重要，也有助于提高企业的核心竞争力。下文将详细介绍如何针对siRNA药物展开全面、准确的专利检索分析，进而形成专利调研报告。2 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 第一章 siRNA类药物专利调研流程图 本报告根据siRNA类药物的特点，将siRNA类药物专利调研的流程总结如下：3 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 第二章 siRNA药物Amvuttra专利调研实务为了提供更好的实务参考，本报告选择Alnylam的siRNA药物Amvuttra来进行实务操作展示，具体如下：2.1 Amvuttra介绍 Amvuttra是一种化学修饰的双链小干扰核糖核酸（siRNA），靶向突变型和野生型转甲状腺素（TTR）信使RNA（mRNA），并与含有三个N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的配体共价连接，使siRNA能够传递到肝细胞。Amvuttra通过RNA干扰导致突变型和野生型TTR mRNA降解，从而使血清TTR蛋白和组织中TTR蛋白沉积减少。Amvuttra可谓是Alnylam的重磅产品，2023年销售额高达5.6亿美元，并且相比Alnylam 的 另 一 款 药 物 Onpattro，Amvuttra制造成本更低、不需要频繁给药并且拥有皮下注射的便利性，预计患者将进一步转向Amvuttra。本专利调研实务将针对Amvuttra进行分析，检索结果均截止2024年05月29日。2.2 Amvuttra药物基础信息检索 首 先，登 录 智 慧 芽 新 药 情 报 库（https:/），在数据 库 首 页 搜 索 栏 输 入 要 检 索 的 药 物“Amvuttra”，点击搜索。接着，点击搜索到的Amvuttra药物卡片进入药物详情界面。再接着，选择“概要”界面，收集Amvuttra药物的基础信息。4 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.2 在新药情报库中Amvuttra基础信息的检索过程 5 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： Amvuttra基础信息收集整理如下表：序号 项目 内容 1 药物类型 siRNA 2 别名 AD-65492,ALN-65492,ALN-TTRSC02,Amvuttra,Vutrisiran(USAN/INN),Vutrisiran Sodium,3 靶点 TTR 4 治疗领域 神经系统疾病、遗传病与畸形、内分泌与代谢疾病、心血管疾病、眼部疾病 5 首次获批日期（全球）2022-06-13 6 首次获批适应症（全球）转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性 7 正义链 UGGGAUUUCAUGUAACCAAGA 8 反义链 UCUUGGUUACAUGAAAUCCCAUC 2.3 通过新药情报库初步检索确定Amvuttra相关专利和核心专利 在Amvuttra药物详情页，选择“专利”界面，点击右侧的“查看全部专利”，得到新药情报库收集的所有Amvuttra相关专利，总共15项简单同族专利。接着，将15项简单同族专利全选加入工作空间中（可将工作空间自由命名，例如：Amvuttra）。这里也可以勾选“开启监控”，该条件下的相关专利数据有任何的新增变动都会实时通知到您的邮箱和微信。根据智慧芽新药情报库的人工标引得知：公开号为US20150065558A1，发明名称为“Glycoconjugates of RNA Interference Agents”的发明专利申请；公开号为US20170029817A1，发 明 名 称 为“TRANSTHYRETIN(TTR)iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING OR PREVENTING TTR-ASSOCIATED DISEASES”的发明专利申请；以及公开号为WO2018112320A1，发 明 名 称 为“Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin(TTR)irna compositions”的PCT发明专利申请被分类为化合物、序列和医药用途，所以初步判定上述3个专利族为核心产品专利家族。6 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 7 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.3 Amvuttra相关专利和核心产品专利检索 8 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 2.4 分析Amvuttra的核心产品专利，确定各构件组成 进一步详细分析以上US20150065558A1、US20170029817A1和WO2018112320A1这3个专利家族的各成员的权利要求书，确定了其中的主要保护序 列 及 其 修 饰 的 美 国 授 权 专 利US10208307B2（其为PCT申请US20170029817A1的同族专利）为核心产品专利，并确认了Amvuttra的各构件组成。US10208307B2的独立权利要求1为：“A double stranded ribonucleic acid(RNAi)agent that inhibits expression of transthyretin(TTR)in a cell,comprising a sense strand differing by no more than 4 modified nucleotides from the nucleotide sequence of 5-usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga-3(SEQ ID NO:10)and an antisense strand differing by no more than 4 modified nucleotides from the nucleotide sequence 5-usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc-3(SEQ ID NO:7),wherein a,c,g,and u are 2-O-methyl(2-OMe)A,C,G,and U;Af,Cf,Gf,and Uf are 2-fluoro A,C,G,and U;and s is a phosphorothioate linkage.”将鼠标的光标放在权利要求1中SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:7的位置，智慧芽数据库 可 快 捷 地 显 示 正 义 链 序 列 为UGGGAUUUCAUGUAACCAAGA（SEQ ID NO:10），反义链序列为UCUUGGUUACAUGAAAUCCCAUC（SEQ ID NO:7），经对比与新药情报库披露的Vutrisiran序列100%匹配。独立权利要求1还限定了正义链和该反义链的修饰情况。9 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.4.1 Amvuttra核心产品专利保护的序列 进一步地，US10208307B2还公开了与正义链轭合的配体结构，该配体是通过二价或 三 价 分 支 连 接 体 附 接 的 一 个 或 多 个GalNAc衍生物。图2.4.2 Amvuttra核心产品专利公开的递送剂 10 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 2.5 检索Amvuttra正义链/反义链序列及其修饰、递送剂的相关专利 2.5.1 正义链/反义链序列检索 首先，登录智慧芽Bio生物序列数据库（https:/），在Bio数据库首页左侧的检索菜单栏选择“常规”检索选项，分别在界面输入Amvuttra的正义链序列、反义链序列，点击搜索。然后筛选出相同或者高相关序列检索结果涉及的专利，并将其导入工作空间。同时，也可将该专利中的序列信息与步骤2.2中得到的序列信息进行比对，进一步确定检索的准确性。11 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.5.1 Bio数据库序列专利检索示意图2.5.2 正义链/反义链修饰检索 首先，登录智慧芽Bio生物序列数据库（https:/），在Bio数据库首页左侧的检索菜单栏选择“修饰”检索选项，分别在界面输入Amvuttra的正义链序列、反义链序列，并在“序列长度”“修饰设置”选项中设置检索条件，点击搜索。然后，在检索结果页面，可以通过序列过滤按钮筛选检索结果，也可以进一步通过鼠标定位某个核苷酸来显示具体修饰、查看序列检索结果涉及的全部专利、通过CAS注册号查看具体序列的修饰情况。最后，筛选出相同或者高相关序列检索结果涉及的专利，并将其导入工作空间。12 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 13 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 图2.5.2 Bio数据库序列修饰专利检索示意图 14 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 2.5.3 递送剂检索 Amvuttra使用含有三个N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的配体作为递送载体，本调研报告分别针对递送载体的结构式和关键词进行检索。其中关键词检索策略较为常规，涉及的主要策略为：siRNA关键词 AND 乙酰半乳糖胺关键词 AND 相关分类号。本调研报告仅对结构式检索做详细介绍。首先，登录智慧芽Chemical化学数据库（https:/），在Chemical数据库左侧的检索菜单栏中选择结构式检索，然后在输入框中绘制含有三个N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的配体的具体结构。结构绘制结束后，通过右侧的搜索选项编辑检索条件，选择子结构检索，点击搜索化合物即可。随后在检索结果界面选择对应的结构进行分析，点击右上角的查看图标即可在检索界面查看与之相关的117件专利。最后筛选出相同或者高相关的结构式检索结果涉及的专利，并将其导入工作空间。图2.5.3 Chemical化学数据库结构式检索示意图 15 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 2.6 分析Amvuttra相关的所有专利，制作Amvuttra的中美专利布局图 此时需要分析步骤2.3、2.5中保存至“Amvuttra”工作空间中的所有相关专利，并进行简单同族拓展，避免遗漏关键专利。专利调研报告将分别以申请时间为导向，分析Amvuttra的美国专利布局图和中国专利布局图。因此，首先在工作空间中分别筛选出美国和中国的专利，并建立独立的文件夹。图2.6.1 Amvuttra相关专利工作空间示意图 16 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 然后，分别将美国和中国的相关专利按照申请日正序排列，在工作空间中在线逐一查看并分析，通过仔细阅读专利的权利要求书和说明书，对其主要保护主题、专利法律状态以及申请时间进行分类，得到了如下以申请时间为导向的美国专利布局图和中国专利布局图：图2.6.2 Amvuttra在美国的专利申请情况 图2.6.3 Amvuttra在中国的专利申请情况 17 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 根据图2.6.2和图2.6.3分析Amvuttra在中美两国专利保护情况和组成部分的特点，具体阐述如下：1.Alnylam保护Amvuttra递送剂的美国基础专利为US8106022B2，于2008年申请，目前仍在保护期内，随后在美国授权专利US8828956B2、US9370581B2和US10806791B2中也分别有保护递送剂的独立权利要求。而最早要求保护Amvuttra递送剂的中国专利申请为CN102006890A，于2008年申请，但未得到授权，随后申请于2013年并处于保护期内的CN104717982B保护了Amvuttra递送剂及其制备方法，此外仅在CN108138182B、CN116064515A、CN115461460A等主要保护序列的专利及专利申请的从属权利要求中有涉及保护递送剂。因此，Alnylam对Amvuttra递送剂在美国形成了连续全面的专利保护，而在中国的专利布局强度稍弱。2.Alnylam保护Amvuttra序列及其修饰的美国基础专利US9399775B2于2012年申请，目前仍在保护期内，随后分别在美国申请了多项专利从组合物、医药用途和制备方法等多角度进行了全方位保护，例如：US10131907B2、US10570391B2、US10208307B2、US20190350962A1、US10683501B2、US10612024B2、US11401517B2、US11286486B2等，其中除了US20190350962A1撤回，其余专利均在保护期内。在中国，Alnylam对Amvuttra的序列及其修饰、组合物、医药用途的专利布局相比于美国稍有滞后，自2015年开始进行了较为全面的布局，除了CN108138182B已授权，CN107075516A、CN114181942A、CN116064515A、CN115461460A目前均处于实质审查阶段，参考美国同族专利的审查情况，预计中国专利申请的授权前景也比较高。3.总 体 来 说，Alnylam 在 申请 保 护Amvuttra的核心构件：递送剂和序列及其修饰的专利后，又进行了很多次分案和继续申请，目前已经获得31个美国授权专利和4个中国授权专利，不仅扩大了保护范围，提高了保护强度，还通过优先权进一步延长了专利的保护时间。Alnylam对于Amvuttra的专利保护策略是siRNA药物的典型代表，我们不仅可以借鉴其专利布局策略，也可以学习到检索类似药物的核心方法。18 智慧芽|生物序列数据库库 中国大陆陆地区登录录入口： 总结 本报告介绍了siRNA类药物专利调研流程以及Alnylam公司的Amvuttra专利调研实务。在检索过程中，我们采用了智慧芽专利数据库、智慧芽新药情报库、智慧芽Bio生物序列数据库、智慧芽Chemical化学结构数据库以及其他网络搜索，由此证明了专利调研是一个多环节相互配合的过程，包括确定检索要素、专利检索、核心专利分析、根据药物特点进行补充检索等步骤。通过最终得到的Amvuttra在中美两国的专利布局图，企业可以清晰地掌握该药的前世今生，能够为企业侵权分析、生物类似药开发和投融资提供极大助益。