基于网络药理学探讨新止骨增生丸治疗膝骨关节炎的作用机制.pdf
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1、139中国现代药物应用2024年3月第18卷第5期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.5基于网络药理学探讨新止骨增生丸治疗膝骨关节炎的作用机制龙云平刘晗笑徐中昊金连峰【摘要】目的运用网络药理学方法探索新止骨增生丸治疗膝骨关节炎(KOA)的潜在作用机制。方法利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库筛选新止骨增生丸的活性成分及其作用靶点;利用 GeneCards、OMIM 和 DisGeNet 数据库检索 KOA 疾病的相关靶点;通过 Venny 2.1.0 在线平台对新止骨增生丸的活性成分作用靶点与 KOA 疾病相关靶点映射取交集,得到新止骨增生
2、丸治疗 KOA 的关键靶点(共同靶点);将共同靶点导入 String 平台构建蛋白相互作用(PPI)网络,并将结果导入 Cytoscape 3.7.1 软件进行拓扑分析,提取核心靶点;运用注释、可视化和集成发现(DAVID)数据库对核心靶点进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,并利用 Cytoscape 3.7.1 软件构建“活性成分-关键靶点-通路”网络。结果共获得活性成分 54 个,对应靶点 262 个,疾病靶点 2459 个,共同靶点 142 个,经过蛋白互作及拓扑分析,得到核心靶点 13 个,GO 功能富集分析得到821 个生物过程(BP
3、),94 个细胞组分(CC),139 个分子功能(MF)和 167 条通路(P0.05)。将“活性成分-核心靶点-通路”网络图进行拓扑分析,共筛选出槲皮素、-谷甾醇、木犀草素、山柰酚等 12 个核心成分,以及肿瘤坏死因子(TNF)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1(AKT1)、白细胞介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、白细胞介素-1(IL-1)等16个关键靶点。结论新止骨增生丸可能通过槲皮素、-谷甾醇、山柰酚等主要活性成分,作用于 AKT1、TNF、VEGFA 等核心靶点,通过高级糖基化终末产物-受体(AGE-RAGE)、TNF 等信号通路,协同发挥对 KOA 的治疗作用。【关键
4、词】新止骨增生丸;膝骨关节炎;网络药理学;作用机制;槲皮素;-谷甾醇;山柰酚DOI:10.14164/11-5581/r.2024.05.037Mechanism of action of New Zhigu Zengsheng Pill in the treatment of osteoarthritis of the knee by using network pharmacology LONG Yun-ping,LIU Han-xiao,XU Zhong-hao,et al.Graduate School of Liaoning University of Traditional Chi
5、nese Medicine,Shenyang 110000,China【Abstract】Objective To explore the potential mechanism of action of New Zhigu Zengsheng Pill in the treatment of osteoarthritis of the knee(KOA)by using network pharmacology.Methods The active constituents and their targets of New Zhigu Zengsheng Pill were screened
6、 by traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform(TCMSP)database.GeneCards,OMIM and DisGeNet databases were used to search KOA disease-related targets.Through Venny 2.1.0 online platform,the intersection mapping between the active ingredient target of New Zhigu Zen
7、gsheng Pill and the disease-related target of KOA was obtained to obtain the key target(common target)of New Zhigu Zengsheng Pill for treating KOA.The common targets were imported into the String platform construction protein-protein interaction(PPI)network,and the results were imported into Cytosca
8、pe 3.7.1 software for topological analysis to extract the core targets.Gene ontology(GO)functional enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Gnomes(KEGG)pathway enrichment analysis were performed on the core targets by using Database for Annotation,Visualization and Integrated Discover
9、y(DAVID)database.The Active ingredient-key target-pathway network was constructed by using Cytoscape 3.7.1 software.Results A total of 54 active ingredients were obtained,corresponding to 262 targets,2459 disease targets and a total of 142 targets.Through protein interaction and topological analysis
10、,13 core targets were obtained,and 821 biological processes(BP),94 cell components(CC),139 molecular functions(MF)and 167 pathways were obtained by GO functional enrichment analysis(P0.400)”。下载 PPI 网络的 TSV 文件,将其导入 Cytoscape3.7.1 软件进行可视化分析,构建 PPI 网络,使用 CytoNCA 插件计算度中心性(DC)、特征向量中心性(EC)、介度中心性(BC)和接近中心性
11、(CC),并选择 DC、EC、BC 和CC 大于中位数的靶点,经过一次筛选,得到的靶点被认为是核心靶点,并建立核心靶点的 PPI 网络。1.4GO 功能及 KEGG 通路富集分析将“1.2”项下获得的关键靶点(共同靶点)导入DAVID数据库(https:/david.ncifcrf.gov/)进行 GO 功能及 KEGG 通路富集分析。GO 功能富集分析包括生物过程(biological process,BP)、分子功能(molecular function,MF)和细胞组分(cellular component,CC)。设置 P0.4)构建蛋白互作网络图,去掉 1 个无连接的节点,构建 PP
12、I网络,该网络除去 1 个游离靶点后,共有 141 个节点,3283 条边。见图 2。将数据导入 Cytoscape3.7.1 软件,使用 CytoNCA 插件计算网络节点 DC、EC、BC 和 CC 值。先选出 DC、EC、BC 及 CC 大于中位数 45、0.07421736、40.130833 及 0.58577406 的 靶 点。经 过 一 次 筛 选,13 个靶点被确定为核心靶点。按 DC 值排序依次为:TNF、AKT1、IL-6、VEGFA、肿 瘤 蛋 白 53(TP53)、IL-1、JUN、基质金属蛋白酶(MMP)-9、胱天蛋白酶 3(CASP3)、信号转导及转录激活蛋白 3(S
13、TAT3)、丝裂原活化蛋白激酶 3(MAPK3)、环加氧酶 3(PTGS2)、表皮生长因子(EGF)。图 2 和图 3 显示:蛋白质-蛋白质相互作用,线条越多,关联性越强,作用也就越强。靶点节点越大,表明其 degree 值越大,与其相关的靶点蛋白数量越多,在网络中的位置越核心。图 1新止骨增生丸活性成分靶点与 KOA 靶点的韦恩图图 2新止骨增生丸治疗 KOA 的全部靶点 PPI 网络142中国现代药物应用2024年3月第18卷第5期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.5图 3新止骨增生丸治疗 KOA 的核心靶点 PPI 网络图 4新止骨增生丸治疗
14、 KOA 的 GO 功能富集分析(positive regulation of transcrip-tion from RNA polymerase promoter)、药物反应(response to drug)等;细胞组分方面包括细胞外间隙(extracellular space)、细胞外组分(extracellular region)、高分子复合物(macromolecular complex)等;分子功能方面包括酶结合(enzyme binding)、相同蛋白质结合(identical protein binding)、蛋白质结合(protein binding)等。KEGG 通路富集
15、分析得到 167 条相关通路(P0.05),根据显著性进行排列,选取排前 20 位 的条目绘制成气泡图,见图 5。新止骨增生丸治疗KOA 主要涉及癌症通路(pathways in cancer)、糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications)、乙型肝炎(HepatitisB)、脂质与动脉硬化(lipid and atherosclerosis)、TNF 信号通路(TNF signaling pathway)等。2.5新止骨增生丸“活性成分-关键靶点-通路”网络图构建将 KEGG 中前 20
16、 条通路及其相关靶点与关键靶点及其相关活性成分导入 Cytoscape3.7.1 软件,并生成“活性成分-核心靶点-通路”网络图。见图 6。图中显示椭圆形节点代表通路,菱形节点代表靶点,八边形节点代表新止骨增生丸药物中的活性成分,节点大小与 degree 值呈正相关。运用 CytoNCA 插件计算网络图节点成分的 DC、EC、BC、CC 的值,其中包含223 个节点和 1263 条边。2.4GO 功能及 KEGG 通路富集分析利用 DAVID数据库和在线生物信息学分析工具,富集分析了新止骨增生丸和 KOA 的 142 个共同靶标。富集结果显示,GO 中 BP 中有 821 个词条,CC 中有
17、94 个词条,MF 中有 139 个词条(P0.05)。通过重要性排序,从 CC、CC和 MF 中选出了 10 个最重要的词条,并绘制了条形图。见图 4。新止骨增生丸治疗 KOA 所涉及的生物过程主要包括基因表达的正调节(positiveregulation of gene expression)、RNA 聚合酶启动子转录的正调控 143中国现代药物应用2024年3月第18卷第5期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.5图 5新止骨增生丸治疗 KOA 的 KEGG 富集分析图 6新止骨增生丸“活性成分-关键靶点-通路”网络144中国现代药物应用2024
18、年3月第18卷第5期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.53讨论本研究借助网络药理学研究的方法筛选得到新止骨增生丸中的活性成分 54 个。其中关键活性成分包含槲皮素、-谷甾醇、木犀草素、山柰酚等。槲皮素是黄酮类化合物家族的一员,在退行性疾病中具有抗氧化和抗炎特性。有研究表明槲皮素通过激活 SIRT1/AMPK 信号通路来抑制内质网应激和相关的细胞凋亡10。槲皮素可以上调超氧化物歧化酶(SOD)和基质金属蛋白酶抑制物-1(TIMP-1),下调 MMP-13,通过减弱氧化应激反应和抑制软骨细胞外基质的降解来改善骨关节炎(OA)11。另外一项研究表明槲皮素
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