氯沙坦钾原料药降解途径与降解杂质分析.pdf
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1、 基金项目:国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目(./)作者简介:潘静女硕士主管药师研究方向:药品审评相关工作:.通信作者:王冰男博士副主任药师研究方向:药物质量标准:.黄晓龙男硕士主任药师研究方向:药品审评相关工作:.氯沙坦钾原料药降解途径与降解杂质分析潘静夏佳璇金一宝汤佳王冰黄晓龙(.国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心广东 深圳.深圳市药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药评价生物等效性研究重点实验室深圳市药品质量标准研究重点实验室广东 深圳.中山大学药学院广东 深圳)摘要:目的 通过强制降解试验探讨氯沙坦钾原料药的降解杂质和降解途径 方法 建立氯沙坦钾及其有关物质的高效液相(
2、)分析方法采用 (.)色谱柱流动相为.磷酸水溶液乙腈梯度洗脱流速为.柱温设置为 检测波长 对氯沙坦钾降解溶液中主峰含量进行测定探讨氯沙坦钾原料药在氧化、酸、碱、高温、光照条件下的降解率 结果在本实验设计的 种降解条件中氯沙坦钾原料药对氧化(加热和室温)、高温高湿、酸环境敏感同时在溶液状态下对高温和光照条件敏感 并确定氯沙坦钾强制降解后的 个降解杂质的分子结构及其质谱裂解反应机理 结论本试验以强制降解中所涉及的多种环境模拟对氯沙坦钾降解过程的研究有助于探索药品贮藏及药品制剂生产中的杂质变化关键词:氯沙坦钾氧化破坏酸破坏碱破坏高温破坏光照破坏降解杂质中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.
3、(.):().()(.).().药学研究 .:氯沙坦钾()作为首个临床非肽类血管紧张素受体阻滞剂属于沙坦类药物具有安全性高的特点可同其他抗高血压药物一起使用本品耐受性良好不良反应轻微且短暂临床上被广泛应用 年统计数据显示中国地区含氯沙坦钾活性成分药物制剂的销售额已达.亿元原料药作为药品的主要活性成分药物的有效性和安全性与原料药密切相关药物因原料药生产、制剂过程中原料药与辅料发生化学反应及储存不当等因素均可能产生杂质从而降低药品活性影响药物稳定性甚至因各种原因产生的基因毒性杂质会对人体健康产生严重的副作用和不良反应 如缬沙坦类产品中发现的 二甲基亚硝胺及其他亚硝胺类基因毒性杂质其来源于活性药物成
4、分合成中产生但也有研究表明沙坦类药物杂质来源于生产、贮存和运输等外部因素 有研究将氯沙坦钾置于紫外、氧化及光照下对降解样本分析发现样本具有慢性或急性毒性 强制降解试验即在较短时间内采用剧烈条件使药物产生一定水平的降解从而快速获取降解途径和降解产物为药物安全性研究提供支持以及对有关物质分析方法的开发药物处方、包装材料选择和储存条件提供支持本文依据人用药品技术要求国际协调理事会()指导原则等开展氯沙坦钾原料药在氧化、强酸、强碱、高温、光照条件下的强制降解试验开发基于高效液相色谱仪的分析方法为氯沙坦钾原料药的降解途径和有关物质的研究奠定基础为原料药的储存、制剂工艺、药品生产、运输和贮存条件提供参考
5、仪器与试药.仪器 高效液相色谱仪(日本岛津公司)液质连用仪(美国 公司)天平(瑞士 公司)天平(德国 公司)超声仪(天津恒奥科技发展有限公司)水浴锅(德国 公司)恒温恒湿箱(德国 公司)恒温干燥箱(德国 公司).试剂试药 氯沙坦钾原料药(浙江华海药业股份有限公司批号:)氯沙坦钾对照品(中国食品药品检定研 究 院 批 号:)欧洲药典氯沙坦杂质(批号:)、欧洲药典氯沙坦杂质(批号:)、氯沙坦杂质()批号:)均购于深圳市宏盛生物技术有限公司 乙腈(北京百灵威科技有限公司色谱级)氢氧化钠(上海阿拉丁生化科技股份有限公司分析纯)磷酸、盐酸和 过氧化氢(广东广试试剂科技有限公司分析纯)超纯水由 超纯水仪自
6、制 方法与结果.液相色谱条件 (.)色谱柱柱温 流动相 为.磷酸水溶液流动相 为乙腈流速.按照表 程序梯度洗脱进样量 检测波长 表 液相梯度洗脱程序时间/流动相()流动相().液质检测条件 (.)色谱柱柱温 流动相 为 乙酸铵()流动相 为乙腈流速.按照表 程序梯度洗脱质谱信号采集时间 电喷雾离子源正离子模式信息依赖采集()扫描模式 离子喷雾电压 离子源温度 去簇电压()雾化气和辅助气均为 氮气 氮气作气帘气 扫描范围/碰撞能药学研究 .()/扫描范围/碰撞能()表 液质联用梯度洗脱程序时间/流动相()流动相().溶液的制备 稀释剂:乙腈水()供试品溶液:精密称取氯沙坦钾原料药.置于 容量瓶加
7、稀释剂溶解并稀释制得.溶液过滤取续滤液作为供试品溶液对照品溶液:临用前将氯沙坦钾对照品于烘箱 烘干 精密称取 氯沙坦钾对照品加稀释剂于.容量瓶定容作为对照品储备液用稀释剂按比例稀释使用.强制降解试验.氧化破坏 室温环境下精密称取氯沙坦钾原料药 置于玻璃具塞试管中分别加入 不同浓度的过氧化氢溶液(、.、.、)于室温下放置、后加稀释剂定容至 摇匀后过滤(.尼龙滤膜)取续滤液检测 精密称取氯沙坦钾原料药 分别加入 不同浓度 溶液(、.、.、.、)置于 水浴中反应、冷却后加稀释剂同法操作检测.酸破坏精密称取氯沙坦钾原料药 置于玻璃具塞试管中加入 不同浓度盐酸溶液(、)分别于 反应、及室温反应 分别加
8、对应浓度的氢氧化钠溶液中和加稀释剂同法操作检测.碱破坏精密称取氯沙坦钾原料药 置于玻璃具塞试管中分别加入 不同浓度氢氧化钠溶液(、)分别于 反应、及室温反应 分别加 对应浓度盐酸溶液中和加稀释剂同法操作检测.高温破坏 固体状态下取氯沙坦钾原料药平铺于玻璃培养皿中(厚度)置烘箱 加热、后充分混匀后精密称取 加稀释剂同法操作检测 湿度考察取氯沙坦钾原料药 置恒温恒湿箱中(.)放置、加稀释剂同法操作检测 另取氯沙坦钾原料药 置恒温恒湿箱中(.)放置.、后加稀释剂同法操作检测溶液状态下称取氯沙坦钾原料药 于 离心管中加稀释剂.水浴 加热破坏、加稀释剂同法操作检测.光照破坏取氯沙坦钾原料药平铺于玻璃培养
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