铁死亡及铁代谢途径与视网膜退行性疾病研究进展.pdf
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1、3737眼科学报眼科学报官网:全文收录于 Lighthouse Scholardoi:10.12419/24021302View this article at:https:/dx.doi.org/10.12419/24021302收稿日期(Date of reception):2023-12-13通信作者(Corresponding author):莫亚,Email:基金项目(Foundation items):国家自然科学基金(82274586);四川省中医药管理局科研计划项目(2023MS596)。This work was supported by the National Natur
2、al Science Foundation of China(82274586)and the Scientific Research Project of Sichuan Administration of Traditional Chinese Medicine(2023MS596).作者贡献声明:构思设计:霍言迪,张芮;行政支持:莫亚;提供研究材料:莫亚;数据收集与汇总:霍言迪,张芮;数据分析与解读:所有作者;稿件撰写:所有作者;稿件最终修订与同意:所有作者 Contributions:Conception and design:HUO Yandi,ZHANG Rui;Administr
3、ative support:MO Ya;Provision of study materials:MO Ya;Collection and assembly of data:HUO Yandi,ZHANG Rui;Data analysis and interpretation:All authors;Manuscript writing:All authors;Final approval of manuscript:All authors铁死亡及铁代谢途径与视网膜退行性疾病研究进展霍言迪1,2,张芮3 综述,莫亚1,2 审校(1.成都中医药大学,成都 610071;2.成都中医药大学附属医
4、院眼科,成都 610072;3.成都东区爱尔眼科医院,成都 610066)综述综述 电子全文1.关键发现 TF、TFR、DMT1、PCBP 的过表达,FT 的自噬降解及 FPN1 的下调均可导致细胞内游离铁水平的升高,诱导铁死亡的发生,导致视网膜退行性疾病的进展2.已知与发现 视网膜退行性疾病进程中存在铁死亡的发生 通过铁代谢途径关键蛋白调控细胞内铁稳态,对维持细胞功能、抑制铁死亡具有重要意义3.意义与改变 通过调控铁代谢途径关键蛋白减少铁沉积而抑制铁死亡,可能成为延缓和治疗视网膜退行性疾病的新途径文章亮点摘 要 铁死亡是一种以铁沉积和脂质过氧化为主要特征的新型细胞死亡方式,目前在眼科方面的研
5、究不断深入。视网膜因其本身功能和结构特点,易受到氧化应激的影响,而铁死亡已被证明在年龄相关性黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性等视网膜退行性疾病进程中发挥了重要作用。铁代谢途径作为铁死亡的主要调控方式之一,可通过调控细胞内铁稳态,介导芬顿反应形成脂质过氧化物,从而调控细胞铁死亡。转铁蛋白(transferrin,TF)、二价金属转运蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT1)、铁蛋白(ferritin,FT)、铁转运蛋白1(ferroportin 1,FPN1)等铁代谢途径关键蛋白涉及细胞内铁离子的摄入、利用、储存、输出等多个方面,对细胞内铁稳
6、态具有重要影响。通过调控铁代谢途径关键蛋白减少铁沉积而抑制铁死亡,可能成为延缓和治疗视网膜退行性疾病的新途径。文章对铁死亡概念、视网膜与铁死亡、铁死亡调控途径、铁代谢途径关键蛋白与视网膜退行性疾病的研究进展进行综述。38关键词 铁死亡;铁代谢;年龄相关性黄斑变性;青光眼;糖尿病性视网膜病变;视网膜色素变性引用本文:霍言迪,张芮,莫亚.铁死亡及铁代谢途径与视网膜退行性疾病研究进展J.眼科学报,2024,39(1):37-43.doi:10.12419/24021302Research progress on ferroptosis and iron metabolism pathways in
7、retinal degenerative diseasesHuo Yandi1,2,ZHANG Rui3,MO Ya1,2(1.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610071,China;2.Department of Ophthalmology,Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 610072,China;3.AIER Eye Hospital(East of Chengdu),Chengdu 61006
8、6,China)Abstract Ferroptosis,a novel form of cell death primarily characterized by iron deposition and lipid peroxidation,has been increasingly studied in the field of ophthalmology.The retina,due to its specific functions and structure,is susceptible to oxidative stress.Ferroptosis has been proven
9、to play a crucial role in the progression of retinal degenerative diseases such as age-related macular degeneration,glaucoma,diabetic retinopathy,and retinitis pigmentosa.The iron metabolism pathway is one of the main regulatory mechanisms of ferroptosis,regulating intracellular iron homeostasis and
10、 mediating the formation of lipid peroxides through the Fenton reaction,thereby controlling cellular ferroptosis.Iron metabolism pathways,as one of the main regulatory mechanisms of ferroptosis,can regulate intracellular iron homeostasis and mediate the formation of lipid peroxides through the Fento
11、 reaction,thereby controlling cellur ferroptosis.Key proteins involved in iron metabolism pathways,including transferrin(TF),divalent metal transporter 1(DMT1),ferritin(FT),and ferroportin 1(FPN1),act as important roles in various aspects such as intracellular iron intake,utilization,storage,and exp
12、ort,exerting significant impacts on intracellular iron homeostasis.Regulating key proteins in iron metabolism pathways to reduce iron deposition and inhibiting ferroptosis may emerge aas a novel approach for delaying and treating retinal degenerative diseases.This article provides a comprehensive re
13、view of the concept of ferroptosis,the relationship between the retina and ferroptosis,the regulatory mechanisms of ferroptosis,and the research progress on key proteins in iron metabolism pathways and retinal degenerative diseases.Keywords iron metabolism;age-related macular degeneration;glaucoma;d
14、iabetic retinopathy;retinitis pigmentosaCite this article as:HUO Yandi,ZHANG Rui,MO Ya.Research progress on ferroptosis andiron metabolism pathways in retinal degenerative diseasesJ.Yan Ke Xue Bao,2024,39(1):37-43.doi:10.12419/24021302铁死亡作为目前常见的细胞死亡方式之一,是一种铁依赖性调节性死亡,由大量脂质过氧化(lipid peroxidation,LPO)介
15、导的膜损伤引起。研究表明,人和动物在多种生理条件和病理应激下都可出现铁死亡,而氧化应激则是诱发铁死亡的重要因素1。视网膜居于眼球壁内层,在视觉形成过程中发挥重要作用。视觉信息在视网膜上转换成神经冲动,沿视路传递至视神经中枢从而形成视觉。视网膜因其本身功能和结构的特点,更易受到氧化应激的影响。衰老或病理状态导致视网膜细胞进行性损伤是视网膜退行性疾病的主要特征。近年来的研究表明,铁死亡在视网膜退行性疾病进程中发挥重要作用。铁代谢途径作为铁死亡主要调控途径之一,能够通过调控细胞内铁稳态介导芬顿反应形成脂质过氧化物从而干预铁死亡,其关键蛋白的表达对铁代谢途径及铁死亡具有重要影响。本文从视网膜退行性疾病
16、与铁死亡的关系、铁死亡机制及铁代谢途径关键蛋白在视网膜退行性疾病中的研究进展等方面进行综述。眼科学报,2024,39(1)铁死亡及铁代谢途径与视网膜退行性疾病研究进展 霍言迪,等 39关模型中调节性细胞死亡的重要途径之一7-8。2.2 视网膜退行性疾病与铁死亡视网膜是人体耗氧量最高的组织之一。高耗氧量、持续光照和丰富的PUFA会增加视网膜中ROS的产生,使其更容易受到氧化应激的影响9。衰老及病理过程中氧化应激诱导的ROS超过了抗氧化能力,从而导致视网膜组织的改变和损伤。最近的研究表明铁死亡在年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)、青光眼、
17、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)等视网膜退行性疾病中扮演了重要角 色10。2.2.1 年龄相关性黄斑变性与铁死亡AMD是一种神经退行性疾病,也是发达国家老年人群不可逆视力丧失的主要原因,其发病机制主要为RPE的吞噬消化能力降低,导致视细胞外节盘膜未能完全消化。这些未消化的盘膜残余小体在基底部细胞原浆中滞留,随后被排放到细胞外,并沉积在Bruch膜上,最终形成玻璃膜疣11。与氧化应激相关的RPE损伤被认为是AMD的早期事件12。研究表明,AMD患者的RPE、光感受器和Bruch膜中出现了铁沉积1
18、3-14。Totsuka等6指出,铁死亡抑制剂(ferrostatin-1,Fer-1)和去铁胺比细胞凋亡或坏死性凋亡抑制剂更有效地抑制tBH诱导的 RPE死亡,这表明铁死亡在氧化应激诱导的RPE死亡中发挥了更为重要的作用。Song等15研究表明,口服铁螯合剂去铁酮能够降低RPE铁水平和氧化应激,为铁调素敲除小鼠因慢性全身铁沉积引起的视网膜变性提供保护。2.2.2 青光眼与铁死亡青光眼是一种神经退行性疾病16,以视神经损害和视野缺损为特征,是世界范围内导致不可逆视力丧失的主要原因17。RGC变性是青光眼病理生理中的关键因素。Guo等8指出铁死亡是实验性青光眼模型中RGC调节性细胞死亡的主要形式
19、,在抑制RGC死亡方面,Fer-1比凋亡抑制剂表现出了更好的效果,其能有效促进RGC存活并保留视网膜功能。Yao等18研究表明,青光眼期间核受体共激活剂4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)-铁蛋白重链1(ferritin heavy chain 1,FTH1)介导了RGC的铁代谢紊乱及铁死亡,而去铁酮能够抑制铁死亡从而对RGC起到保护作用。2.2.3 糖尿病性视网膜病变与铁死亡DR是糖尿病常见的微血管并发症,也是导致老年人视力丧失的主要原因之一。越来越多的证据表明,1 铁死亡概念铁死亡最早在2012年被Dixon团队研究报道,文章指出铁死亡诱导剂(Er
20、astin)作为一种可以选择性杀死致癌RAS基因细胞的小分子,其抗癌活性依赖于一种新型细胞死亡,铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂可以完全阻止这种死亡,但细胞凋亡抑制剂却不能2。因此,术语“铁死亡”被用以描述这种铁依赖性、非凋亡形式的细胞死亡。铁死亡是一种活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)依赖性细胞死亡形式,与两个主要生化特征相关,即铁沉积和LPO。在形态学上,发生铁死亡的细胞表现为线粒体体积缩小、双层膜密度增加,线粒体嵴减少或消失。在生化水平上,当谷胱甘肽(glutathione,GSH)耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GP
21、X4)的活性降低时,二价铁离子会以类似芬顿反应的方式诱发大量脂质活性氧的产生。这些脂质氧化物无法通过GPX4催化的GSH还原反应进行代谢,进而氧化细胞膜上的脂质,导致细胞膜完整性的丧失,最终引发铁死亡3。2 视网膜与铁死亡2.1 视网膜结构与铁死亡视网膜由视网膜神经上皮细胞和视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium,RPE)两部分构成,其核心功能在于捕捉外界光线,并对光线引发的刺激进行相应处理。根据其中所包含细胞如RPE、感光细胞、双极细胞、神经节细胞(retinal ganglion cell,RGC)、水平细胞等的排列顺序,将视网膜自外向内分为10层4。RP
22、E在维持视觉功能和视觉循环方面起着重要的作用。RPE能够吞噬和消除脱落的光感受器外节,维持视觉细胞的正常更新。光感受器外节富含的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)是RPE细胞内ROS生成的主要来源5。此外,GSH随着年龄增加而不断减少,这是RPE易受到氧化应激影响的另一个重要原因,随之产生的LPO是铁死亡主要的生化特征。研究表明,铁死亡在叔丁基过氧化氢(tert-butyl hydroperoxide,tBH)诱导的RPE细胞死亡中发挥了重要作用6。光感受器、双极细胞与RGC构成的三级神经元是视觉传导通路的重要组成部分。光感受器转换的电刺激,经双极
23、细胞传至RGC,由RGC发出的神经纤维向视盘汇集。三级神经元的缺氧是眼底组织缺氧性病变的关键。铁死亡已被证明是感光细胞、视网膜RGC相40DR病程中涉及复杂的神经退行性改变19。高血糖和代谢途径改变会导致氧化应激和DR初期神经变性的发生20。Liu等21在糖尿病大鼠模型中的研究表明神经胶质成熟因子-(glia maturation factor-,GMF)在糖尿病早期阶段的玻璃体内表达上调,其能使溶酶体功能障碍导致酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase 4,ACSL4)积累,从而诱导RPE细胞铁死亡,而GMF抗体及Fer-1均能有效预防早期糖尿病视网膜病变。Sh
24、ao等22研究指出铁死亡诱导剂Erastin可以通过抑制DR大鼠System Xc-系统导致GPX4失活,从而诱导铁死亡的发生,而Fer-1能够通过提高System Xc-GPX4系统的抗氧化能力来阻止铁死亡。2.2.4 视网膜色素变性与铁死亡RP是一种遗传性视网膜神经退行性疾病,其特征是进行性感光细胞死亡和RPE萎缩,最初表现为夜盲症,随后持续视力丧失直至失明,RP全球患病率为1/7 0001/3 000,在我国约为1/4 00023。Liu等24研究指出碘酸钠增加了视网膜色素上皮ARPE-19细胞内的不稳定铁,减少了细胞内的GSH和半胱氨酸。使用去铁胺或Fer-1 能够防止碘酸钠引起的AR
25、PE-19细胞死亡,该研究表明RP与铁死亡之间存在相对较强的联系。Obolensky等25指出锌-去铁胺可以通过螯合不稳定铁来减少与铁相关的氧化应激,减轻RD10小鼠RP模型中的视网膜变性。Yang等26实验表明枸杞子和丹参提取物与Fer-1 通过P53/SLC7A11途径减少ROS生成并抑制RPE中感光细胞的铁死亡。3 铁代谢途径在视网膜退行性疾病中的研究进展3.1 铁死亡相关途径3.1.1 胱氨酸/谷氨酸转运体途径胱氨酸/谷氨酸转运体(System Xc-)途径是指通过调控System Xc-GSH-GPX4抗氧化防御系统介导的脂质过氧化物产生,从而调控细胞铁死亡的途径。System Xc
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