不同代谢目标下甘油代谢通量分布的模型与计算.pdf
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1、Advances in Applied Mathematics 应用数学进展应用数学进展,2024,13(1),76-83 Published Online January 2024 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/aam https:/doi.org/10.12677/aam.2024.131010 文章引用文章引用:王梦婷,张政颖.不同代谢目标下甘油代谢通量分布的模型与计算J.应用数学进展,2024,13(1):76-83.DOI:10.12677/aam.2024.131010 不同代谢目标下甘油代谢通量分布的模型与不同代谢目标下甘油代谢通量
2、分布的模型与 计算计算 王梦婷王梦婷*,张,张政颖政颖 福建师范大学数学与统计学院,福建 福州 收稿日期:2023年12月10日;录用日期:2024年1月5日;发布日期:2024年1月12日 摘摘 要要 胞内代谢通量的估计可为理解细胞代谢提供帮助。本研究针对肺炎克雷伯式杆菌甘油代谢,以最大化生胞内代谢通量的估计可为理解细胞代谢提供帮助。本研究针对肺炎克雷伯式杆菌甘油代谢,以最大化生物量和最大化物量和最大化ATP作为性能指标函数,以代谢通量作为性能指标函数,以代谢通量作为作为决策变量,并将代谢通量平衡作为约束条件,建决策变量,并将代谢通量平衡作为约束条件,建立数学规划模型,用以估计连续培养下不同
3、代谢目标的代谢通量分布。数值结果表明对于给定的稀释速立数学规划模型,用以估计连续培养下不同代谢目标的代谢通量分布。数值结果表明对于给定的稀释速率和初始甘油浓度,在最大化生物量下,细胞代谢主要用于细胞生长以及生产率和初始甘油浓度,在最大化生物量下,细胞代谢主要用于细胞生长以及生产1,3-丙二醇,且流向乙酸丙二醇,且流向乙酸乙醇和流向生物质的代谢通量有显著差异;在最大化乙醇和流向生物质的代谢通量有显著差异;在最大化ATP下,代谢主要用于能量的生成,同时流向下,代谢主要用于能量的生成,同时流向2,3-丁二醇和甲酸盐以及流向二氧化碳和氢气的代谢通量相差较大。丁二醇和甲酸盐以及流向二氧化碳和氢气的代谢通
4、量相差较大。关键词关键词 通量分布,代谢网络,甘油代谢,线性规划通量分布,代谢网络,甘油代谢,线性规划 Model and Calculation of Glycerol Metabolic Flux Distribution under Different Metabolic Targets Mengting Wang*,Zhengying Zhang School of Mathematics and Statistics,Fujian Normal University,Fuzhou Fujian Received:Dec.10th,2023;accepted:Jan.5th,2024;
5、published:Jan.12th,2024 Abstract The estimation of intracellular metabolic flux is helpful for understanding cellular metabolism.In *通讯作者。王梦婷,张政颖 DOI:10.12677/aam.2024.131010 77 应用数学进展 this paper,a mathematical programming model with the metabolic fluxes as decision variables is proposed for optimiz
6、ing the flux distribution of glycerol metabolic pathways in Klebsiella pneu-moniae,in which mass-balance equations are used as a constraint.In the model,we respectively use the maximization of biomass and ATP as the performance index.Numerical results show that for a given dilution and initial glyce
7、rol concentration,the substrate is mainly consumed for cell growth and the production of 1,3-proapanediol if biomass is maximized,and the metabolic flux to HAc and EtOH are significantly lower than that to the biomass.When the production of ATP is maximized,the substrate is mainly used for energy ge
8、neration,while the metabolic fluxes to 2,3-butanediol and for mate,as well as to CO2 and H2 also differ greatly.Keywords Flux Distribution,Metabolic Network,Glycerol Metabolism,Linear Programing Copyright 2024 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attri
9、bution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/licenses/by/4.0/1.引言引言 1,3-丙二醇是一种重要的有机化学原料,最重要的用途就是作为合成新型聚酯材料聚对苯二甲酸丙二酯醇(PTT)的单体,在聚合物和其他有机化学品的合成中有很多应用,其应用前景广泛1 2。化学法和生物法是 1,3-丙二醇的两种主要生产方法,近几年,微生物发酵法已经成为当今社会主要关注的焦点,因为相比于化学法,该方法具有条件温和、操作简单、环境污染小、副产物少等诸多优点,具有非常广阔的应用前景3。甘油是一种可再生的低成本碳源,可
10、通过自然界中的菌种将其转化为 1,3-丙二醇,如肺炎克雷伯式杆菌、丁酸梭菌、柠檬酸杆菌、巴氏梭菌等,其中肺炎克雷伯式杆菌因其高生产力而被广泛研究4。Kumar 和 Park 综述了肺炎克雷伯式杆菌甘油代谢研究的最新进展,以及利用该菌株作为微生物细胞工厂生产 1,3-丙二醇的潜力和挑战5。肺炎克雷伯式杆菌歧化甘油生产 1,3-丙二醇已经成为众多学者们所关注的焦点,对于代谢过程,已经有学者应用数学方法对其进行了阐述和说明。代谢网络可以采用不同类型的调节来显示细胞活动各个级别的生理学调整以及响应环境变化,在过去几十年里,人们为研究代谢网络做出了很多努力6。代谢网络中,各类组分物质的合成或消耗速率称为
11、代谢通量,细胞内代谢通量定量计算和分析是代谢工程的重要研究内容之一。为此,本文选择肺炎克雷伯式杆菌作为研究对象,分析其代谢网络,并用不同的代谢目标函数来描述代谢通量分布,进而反应并量化生化反应和生命活动规律。在分析细胞中代谢途径这一方面,通量平衡分析(FBA)是一个经典的研究方法,自被提出以来就受到大量关注7,并被广泛应用于研究生长特性、解释生长表型和给出预测结果等方面的研究。该方法通常假设细胞内代谢物周围的拟稳态质量平衡。在此基础上,建立一个线性规划模型(LP),它由假设的生物代谢目标和质量平衡约束以及通量的上下限组成。通过求解这个线性规划问题,可以获得路径的通量分布8 9。由于求解线性规划
12、在计算上成本低,因此常被用来计算代谢网络的胞内代谢通量。在实际微生物发酵法生产 1,3-丙二醇的过程中,想要准确地预测细胞内的通量分布情况,关键是要建立一个准确的合理的目标函数模型。目前,已有文献对此进行了讨论和研究10。因此,本研究根据文献的理论,主要考察了最大化生物量和最大化 ATP 这两个代谢目标在肺炎克雷伯式杆菌歧化甘油生产Open AccessOpen Access王梦婷,张政颖 DOI:10.12677/aam.2024.131010 78 应用数学进展 1,3-丙二醇的代谢通量分布情况,分别以通量平衡方程为约束条件,以代谢通量为决策变量,对不同代谢目标下的代谢通量进行求解,模拟了
13、在同一稀释速率和初始甘油浓度下的通量分布,并对其进行讨论。Figure 1.Main pathways of anaerobic glycerol metabolism in Kleb-siella pneumoniae 图图 1.肺炎克雷伯式杆菌厌氧甘油代谢的主要路径 2.代谢反应网络代谢反应网络 根据文献4 11,肺炎克雷伯式杆菌以甘油为底物生产 1,3-PD,其主要代谢网络如图 1 所示。甘油被运输到细胞内之后,经过一系列代谢反应后,主要生成 1,3-丙二醇和其他副产物。总体代谢过程分为还原和氧化两个分支途径。在还原途径中,第一步,在甘油脱水酶(GDHt)的作用下,甘油脱水转化为中间体
14、3-羟基丙醛(3-HPA);第二步,3-HPA 在 1,3-丙二醇氧化还原酶(PDOR)的催化最终生成产物 1,3-丙二醇。在氧化途径中,甘油脱氢酶(GDH)催化甘油转化为二羟基丙酮(DHA),而后经二羟基丙酮激酶(DHAK)催化生成磷酸二羟基丙酮(DHAP),此后通过糖酵解进入丙酮酸(PYR)中心代谢,丙酮酸对不同的发酵产物发生反应,如乙酸(EtOH)、乙醇(HAc)、2,3-丁二醇(2,3-BD)和乳酸(Lac)等。氧化还原反应构成了甘油在肺炎克雷伯式杆菌中的代谢过程,因为氧化途径为生物质的合成提供能量和碳成分,还原途径依赖于还原当量(NADH)和能量物质三磷酸腺苷(ATP),使甘油得以氧
15、化同化。图 1 中的代谢网络由 32 个胞内反应和 20 个代谢物组成,我们假设细胞的代谢处于拟稳态,那么所有中间代谢物的平衡方程由表 1 给出,其中ix为第 i 个细胞内代谢物(mmolg1),jv为第 j 个代谢通量(mmolg1h1),if表示第 i 种代谢物的变化速率(mmolg1h1)。3.数学模型数学模型 本节旨在建立肺炎克雷伯式杆菌甘油代谢过程的数学模型,来描述在不同代谢目标下胞内代谢通量的分布情况。3.1.代谢通量模型代谢通量模型 通量平衡分析是分析代谢网络中代谢物通量的数学方法,通过计算胞内代谢物的通量,可以预测某王梦婷,张政颖 DOI:10.12677/aam.2024.1
16、31010 79 应用数学进展 个特定代谢物的生产速率。微生物发酵的化学计量在数学上可以表示为线性微分方程,则代谢物浓度随时间变化的方程可以表示为:Table 1.Stoichiometric equations of metabolic fluxes 表表 1.代谢通量的化学计量方程 胞内代谢物 浓度 质量平衡方程 Glycerol 1x 112532fvvvv=3-HPA 2x 223fvv=1,3-PD 3x 334fvv=DHA 4x 4567fvvv=DHAP 5x 5678fvvv=+PEP 6x 678911fvvvv=+Suc 7x 7910fvv=PYR 8x 8711121
17、31520252fvvvvvvv=+Lac 9x 91314fvv=Acetoin 10 x 10151718fvvv=2,3-PD 11x 111819fvv=Formate 12x 12202124fvvv=Acetyl-CoA 13x 1320252830fvvvv=+HAc 14x 142829fvv=EtOH 15x 153031fvv=CO2 16x 1619151621222522fvvvvvv=+H2 17x 17212326fvvv=+NADH2 18x 183589131830322fvvvvvvvv=+FADH2 19x 19252627fvvv=ATP 20 x 206
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