核糖体蛋白参与的核糖体生物合成在癌症中的研究.pdf

174中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4核糖体蛋白参与的核糖体生物合成在癌症中的研究李琼瑜【摘要】核糖体是由核糖核酸(RNA)和核糖体蛋白(RP)组装而成的大分子核糖核蛋白(RNP)复合物,在蛋白质生物合成中起关键作用。核糖体生物合成(RB)对调控细胞的呼吸至关重要,影响细胞的生长和增殖。本文主要以细胞质核糖体蛋白(CRP)和线粒体核糖体蛋白质(MRP)为切入点,介绍细胞内的核糖体生物合成过程,以及其在肿瘤发生发展中的异常调控。【关键词】核糖体生物合成；核糖体蛋白；线粒体核糖体蛋白质；癌症DOI：10.14164/11-5581/r.2024.04.048The study of ribosome biosynthesis involved in ribosomal proteins in cancer LI Qiong-yu.College of Chemical Engineering and Materials Science,Quanzhou Normal University,Quanzhou 362000,China【Abstract】Ribosomes are macromolecular ribonucleoprotein(RNP)complexes assembled from ribonucleic acid(RNA)and ribosomal proteins(RP),playing a crucial role in protein biosynthesis.Ribosome biosynthesis(RB)is crucial for regulating cellular respiration and affecting cell growth and proliferation.In this paper,cytoplasmic ribosomal protein(CRP)and mitochondrial ribosomal protein(MRP)are used as the breakthrough points to introduce the biosynthesis process of ribosome in cells and its abnormal regulation in the development of tumor.【Key words】Ribosome biosynthesis;Ribosomal proteins;Mitochondrial ribosomal protein;Cancer核糖体是一种结构和功能保守的超分子 RNP 复合体,可将信使 RNA(mRNA)中包含的信息翻译为功能蛋白,这是遗传的关键环节,也是最终步骤1。在人体内,核糖体存在于细胞质和半自主性细胞器线粒体中。核糖体生物合成(Ribosomal biosynthesis,RB)是指核糖体形成和成熟的过程,是一个复杂且高度耗能的过程。细胞中约 60%的能量用于制造和维持核糖体的功能。在真核细胞中,除了核糖体 RNA(ribosomal RNA,rRNA)和核糖体蛋白外,有超过 200 多种组装因子参与到核糖体亚基的组装过程中。这些组装因子参与了 rRNA 的转录、加工、修饰及折叠,核糖体蛋白的修饰及组装,以及核糖体的构象成熟和出核转运等一系列过程1。这篇文章主要介绍核糖体生物合成的主要过程及其与癌症发生发展的关系,其中,重点介绍细胞质核糖体蛋白(cytoplasmic ribosomal protein,CRP)和线粒体核糖体蛋白质(mitochondrial ribosomal proteins,MRP)在肿瘤发生中的作用。1核糖体生物合成 1.1细胞质核糖体生物合成核糖体生成在真核细胞中是一个异常复杂且保守的过程,包括 rRNA 转录、rRNA 前体加工和核糖体亚基组装等。该过程主要在核仁内进行,涉及大量的分子参与,如 RNA 聚合酶(RNA Pol)、rRNA、核仁小分子 RNA(snoRNA)、CRP、调控、基金项目：福建省自然科学基金项目(项目编号：2021J05057)作者单位：362000泉州师范学院化工与材料学院通讯作者：李琼瑜综述加工、组装和成熟因子等2,3。首先,RNA聚合酶(RNA Pol)在选择性因子、上 游 结 合 因 子(upstream binding factor,UBF)、转 录起始因子和转录终止因子作用下,驱动核糖体DNA(rDNA)转录成 47S 核糖体前体 RNA(pre-rRNA)。47S pre-rRNA 存在 5 和 3 外转录间隔物和两个内转录间隔物 ITS1 和 ITS2,这些转录间隔物含有多个内切酶和外切酶的切割位点。47S pre-rRNA 经历了一系列剪切,可裂解成 45S pre-rRNA,并由此产生 30S pre-rRNA 和 43S pre-rRNA4。30S pre-rRNA 进 一 步 加 工 形成 18S-E 前体并在内切酶 NOB1 切割后生成成熟的 18S3。而 43S pre-rRNA 经多次切割产生成熟的 28S rRNA 和 5.8S 前 体(6S pre-rRNA)3,4。据 报 道,5.8S rRNA 的加工也可能是由外切酶 ERI1 切割最终形成的,该过程尚未在哺乳动物中得到证实5。此外,pre-rRNA 的成熟及 RNA 的折叠也需要进行相应的核苷酸修饰。snoRNPs 家族 H/ACA box snoRNPs 和 C/D box snoRNPs 参与 pre-rRNA 的假尿苷化和 2-O-核糖甲基化修饰5。总之,47S pre-rRNA 经过一系列剪切和修饰得到成熟的 28S、18S 和 5.8S rRNA。与 47S pre-rRNA 不同,5S rRNA 的转录是由细胞核中的 RNA 聚合酶(RNA Pol)驱动,需要转录因子A 和 TFB 和 TFC 的共同诱导4。RNA 聚175中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4合酶(RNA Pol)负责转录核糖体蛋白,转录产物与 5S、28S、5.8S rRNA 结合形成 pre-60S 亚基,18S rRNA 也与核糖体蛋白结合成 pre-40S 亚基。未组装的CRP 对细胞有毒,翻译结束后将快速进入细胞核,并在CRP 伴侣蛋白的协助下被迅速降解6,7。核糖体组装的关键步骤是将核糖体蛋白结合到动态折叠的 pre-rRNA 上。60S 大亚基由 5S、5.8S 和 28S rRNA 和 47 种 CRPs 组成。40S 小亚基包含 18S rRNA和 33 种 CRPs。核糖体蛋白进入细胞核与新生的 pre-rRNA 组装形成前核糖体颗粒,并在细胞质中进行结构重排成为具有功能的 40S 和 60S 亚基。最后,小亚基40S 和大亚基 60S 共同组成胞质核糖体1。1.2线粒体核糖体生物合成真核细胞线粒体核糖体位于线粒体基质中,在调节细胞呼吸中起着关键作用。线粒体 55S 核糖体由 2 个亚基组成：39S 亚基由 16S线粒体 rRNA(mt-rRNA)和 50 个 MRP 组成,参与催化肽基转移酶反应,而 28S 亚基由 12S mt-rRNA 和 29 个MRP 组成,为 mRNA 结合和翻译提供平台8。人线粒体 DNA(mtDNA)编码 13 种蛋白质,2 种 mt-rRNA(12S mt-rRNA 和 16S mt-rRNA)和 22 种tRNA9。mtDNA 基因在单亚基线粒体 RNA 聚合酶(POLRMT)以及高迁移率族蛋白 h-mtTFA/TFAM 以及 2 个转录共激活蛋白 h-mtTFB1 和 h-mtTFB2 等的作用 下 转 录 成 mt-rRNA 前 体 12S mt-rRNA 和 16S mt-rRNA。h-mtTFB 因子与 h-mtTFA 相互作用,在与启动子结合的 h-mtTFA 和 POLRMT 之间建立功能桥梁,促进 转 录 起 始9。含 有 12S-tRNAV-16S-RNA 的 mt-rRNA 前体被 RNase P 和内切酶 ELAC2 切割,形成成熟的 12S mt-rRNA 和 16S mt-rRNA8。线粒体核糖体的生物合成发生在线粒体基质中靠近 mtDNA 类核的特定区域,该区域包含 RNA 加工酶、MRP 和其他线粒体生物合成所需的蛋白质10。该过程是一个明确且严格的分层调控机制,每一步都是由若干蛋白质和 RNA 分子共同调控,其中细胞核和线粒体基因组的表达是必不可少的。MRP 由核基因组编码,转录完成后相应的 mRNA 通过运输定位在线粒体附近的核糖体上,随后新生的 MRP 被导入细胞器11。核糖体生物合成的最后一步即亚基的成熟以及成熟亚基的组装过程目前仍未阐明清晰。最新研究分析了人类寄生虫布鲁氏菌的大小线粒体亚基(LSU 和 SSU)组装中间体的结构,研究表明,线粒体核糖体的组装是通过一个由组装因子和若干 GTPase 组成的广泛的蛋白质网络进行调控的12。2核糖体生物合成在肿瘤发展中的作用肿瘤细胞通过增加核糖体的生物合成(包括核糖体数量增加或修饰)以维持蛋白质合成的高效率从而满足肿瘤细胞的快速生长13。核糖体蛋白与 RNA 共同组成核糖体,是核糖体的重要成分之一。研究表明,核糖体蛋白表达的改变可能会影响核糖体的生物合成,导致核仁或核糖体应激。在这种压力下,一些 CRPs 以核糖体游离形式转移到核质中,通过核糖体外功能控制细胞周期、DNA 修复、细胞增殖、凋亡、自噬、耐药、细胞迁移和侵袭等多种细胞过程14-16。因此核糖体蛋白与肿瘤成为近年研究的热点。2.1rRNA合成异常RNA Pol是所有细胞级联信号的汇聚点。以往研究证实,癌基因的过度激活或抑癌基因的失活可刺激 RNA Pol的转录,导致 rRNA 合成上调,从而促进细胞的生长和增殖17。在多种肿瘤中,包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)、磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)和酪蛋白激酶(CK2)在内的激酶信号通路都与 RNA Pol的强激活有关18。磷 酸 化 视 网 膜 母 细 胞 瘤 蛋 白(phosphorylation retinoblastoma protein,pRB)在控制核糖体的生物合成中起着至关重要的作用。pRB 与 rDNA 结合,可招募组蛋白去乙酰化酶(HDAC),从而抑制 rDNA 的转录。pRB还可直接结合 UBF,UBF 是 RNA Pol驱动高效转录所必需的反式作用因子。pRB 与 UBF 的结合可以降低UBF 与 DNA 结合的亲和力,从而抑制 rDNA 的转录18。研究表明,核糖体生物合成突变后癌细胞的 rRNA 合成上调,表型更具侵袭性18。肿瘤抑制因子 p53 作为pRB 可负向调控细胞周期并直接抑制核糖体的生物合成。另一个重要的肿瘤抑制因子是磷酸酶和紧张素同源物(PTEN),通常 PTEN 在人类癌症中的功能处于丧失状态。PTEN 可通过靶点 Maf1 抑制 rRNA 和 tRNA 的表达,以抑制生物合成能力和癌症的发展19。原癌蛋白 c-Myc 是细胞核糖体或线粒体核糖体生物合成的关键调节因子,其促肿瘤活性是通过正向调节核仁 RNA Pol和 POLRMT。在核仁中,c-Myc 诱导组蛋白的超乙酰化和 RNA Pol的转录激活,与 SL1 相互作用间接或直接对rDNA的E-box靶序列起作用20。在核水平上,c-Myc 还可以通过上调 RNA Pol介导的 POLRMT 以及其他 MRPs 如 uS5 m(MRPS5)和 mS27(MRPS27)的转录来诱导线粒体生物合成21。此外,研究表明,线粒体功能和核糖体生物合成相关的基因都是 Myc 的直接靶标,MYC 和协同因子 HCF-1 相互作用调肿瘤节细胞生长和代谢。总而言之,由 RNA Pol和(或)POLRMT 驱动的基因转录改变可能通过不同的机制促进肿瘤转化。因此,具有高 rRNA 和(或)mt-rRNA 水平的肿瘤细胞对RNA Pol和(或)POLRMT 的抑制极其敏感。2.2核糖体蛋白调控细胞周期肿瘤中多种核糖体蛋白的失调与细胞生长和转化有关。研究证实,核糖体蛋白参与细胞周期的调控,主要作用于在细胞周期各阶段具有特定功能的蛋白家族成员。一些核糖体蛋白可调节细胞周期的正调节因子,如细胞周期蛋白或176中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs),这是一种通过磷酸化协调细胞周期进程的异二聚体蛋白激酶13。例如,uL10 m 调节细胞周期蛋白 B1/CDK1 的活性,uL10 m 的沉默下调 CDK1 激酶活性22。CDK1 是细胞周期从 G2晚期过渡到有丝分裂的关键蛋白。除此以外,部分核糖体蛋白可影响细胞周期的其他调节蛋白的表达或间接调节细胞周期。uL3 负调控E2F1 启动子的活性,降低细胞周期蛋白 D1 的 mRNA和蛋白质水平23。核糖体蛋白 L5(RPL5)在结肠癌癌症组织中的表达水平显著高于癌旁组织,而敲除 RPL5可显著抑制细胞的增殖和迁移,并使细胞周期阻滞在G0/G1期,其作用可能是通过激活 MAPK/ERK 信号通路来实现24。uS15 抑制 p27 mRNA 表达,加速胃癌细胞G1/S 转变,促进细胞生长和细胞周期进展25。uS8 是一种高度保守的 CRP,敲低 uS8 可通过上调 p21 和下调CDK1 显著抑制细胞生长、阻滞细胞周期16。除了细胞周期蛋白和 CDKs 外,其他重要的效应因子如 Akt 和 E2F 转录因子 1(E2F1)在调节细胞周期中也起关键作用。L21 可通过调节 E2F1 及其靶基因来控制细胞 G1/S 期进展26。Chen 等27已经证明,MRPS36 通过改变 p53 及其靶蛋白 p21 的表达和翻译后修饰来阻滞细胞周期,抑制癌细胞的增殖。mL41 稳定 p53 并增强其向线粒体的转运,从而激活细胞凋亡。而在缺乏 p53 的细胞中,mL41 稳定 p27Kip1 并诱导细胞周期阻滞在 G1期28。2.3核糖体蛋白参与 DNA 修复核糖体蛋白在 DNA修复中发挥重要的作用。uL3 水平与 DNA 修复过程中的同源重组(HR)和非同源末端连接(end-joining,NHEJ)的活性之间存在很强的相关性,提示 uL3 在DNA 修复过程的调控中发挥了重要作用29。uS3(rpS3)是 40S 核糖体亚基的组成部分,是一种多功能蛋白。在基因毒应激下,uS3 的苏氨酸残基(T42)被 ERK1/2磷酸化,然后从核糖体被转运到细胞核,与 7,8-二氢-8-氧代鸟嘌呤(8-oxoG)共定位于病灶30,并增 加 8-oxoG 的活性,参与碱基切除修复从而消除 DNA病变31。TFH 复合物的强解旋酶活性是解开损伤周围受损 DNA 所必需的。uS3 还可通过与 XPD 蛋白的相互作用与转录因子H(TFH)结合,增强核苷酸切除修复功能。最近,Yang 等32发现 L6 是参与 DNA 损伤反应的关键调控因子。研究发现,L6 通过与组蛋白 H2A 的相互作用以PARP依赖的方式被募集到DNA损伤位点。L6 的沉默抑制了 DNA 损伤检查点 1(MDC1)和 H2A 组蛋白家族成员 X(H2AX)与 DNA 损伤位点的结合,导致 DNA 损伤诱导的 G2/M 检查点缺陷、DNA 损伤修复缺陷。NBS1 是 DNA 修复复合体的一个组成部分,可通过与 MDM2 的结合影响基因组的稳定性。MDM2 上的NBS1 结合区与部分 CRP 包括uL14、uL24(L26)和uS11的结合位点重叠。因此,基因组稳定性的维持可能与这些核糖体蛋白与 MDM2 竞争性结合 NBS1 有关33。然而,这些 CRP 具体的作用尚不十分明确。此外,uS26 通过直接调节 p53 的转录活性参与 DNA 修复过程34。uS27L 也被证实在 DNA 修复中发挥重要作用。在肺癌细胞中,RPS27L 可结合 FANCD2 和 FANCI这两种蛋白参与 DNA 损伤和修复。RPS27L 失活通过p62 介导的自噬-溶酶体途径促进 FANCD2 和 FNCI的降解,从而损害 DNA 链间的交联修复35。2.4核糖体游离蛋白控制细胞凋亡核糖体蛋白的核糖体外功能也包括调节细胞的凋亡。uS3 除了在 DNA修复中起作用,也有促凋亡的功能。uS3 的两种功能(DNA 修复和细胞凋亡)分别涉及独立的功能域。研究证明 uS3 可与肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白(TRADD)相互作用导致细胞凋亡36。Lyn 是一种被双链 DNA 损伤剂激活的酪氨酸激酶,在 DNA 修复中发挥重要作用。uS3 可与 Lyn 相互作用,影响细胞的 DNA 修复,改变其耐药性。然而,另有研究表明沉默 uS3 可诱发黑色素瘤细胞线粒体介导的凋亡37。因此,uS3 在细胞凋亡过程中的潜在作用仍需进一步阐明。在喉癌细胞中,uS14(S29)通过激活死亡受体介导的凋亡通路和线粒体介导的凋亡通路发挥其凋亡功 能38。uL34(RPL34)的表达与肿瘤的不良预后有关,uL34 通过激活 Bad/Caspase7/PARP 信号通路诱导神经胶质瘤细胞凋亡39。另外,核糖体蛋白表达变化通过影响蛋白质合成,影响细胞的代谢和翻译过程,改变细胞凋亡的敏感性,导致耐药的产生。uL28(RPL28)在肝癌索拉非尼耐药细胞中的表达显著上调,当下调 uL28 后可显著抑制肝癌耐药细胞的增殖,逆转索拉非尼耐药。在 p53 缺失的癌症细胞中,uL3 作为一种促凋亡因子可影响 rRNA的合成和加工,激活 uL3 介导的核仁应激途径40。uL3 还是自噬的抑制因子,uL3 的缺失也与自噬流量的增加和化疗耐药性有关。RPS15A 敲低增加了胱天蛋白酶 3/-7 的活性,并抑制了 ERK1/2、Bad 和 Chk1 的磷酸化水平,诱导乳腺癌细胞的凋亡41。此外,在卵巢癌细胞中,沉默 S7 可下调促凋亡因子如 p27cip/kip、BAX、Bcl-2 拮抗剂/杀伤剂(BAK)和 Bcl-2 相关细胞死亡激动剂(BAD),导致细胞凋亡减弱42。近期研究报道了一些 MRPs 参与到凋亡通路的多种调控因子中。mL41 也被称为 BCL-2 相互作用线粒体核糖体蛋白质(BMRP),有助于 p53 的稳定,诱导 p53依赖性凋亡43。其原因可能与 mL41 的 N 端附近有BCL-2 结合位点有关,但 mL41 促凋亡的具体机制仍需更深入探讨。bL35 m(MRPL35)的耗竭会增加 ROS 的177中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4积累并作用于线粒体,破坏 m 并诱导细胞凋亡和自噬44。而 mL42(MRPL42)即程序性细胞死亡蛋白 9 (PCDP9),以及 mS29(MRPS29)也称为死亡相关蛋白(DAP)成员 3(DAP3)被报道具有调控细胞凋亡的作用,但具体作用存在争议45,46,需要进一步探讨。2.5核糖体蛋白调控细胞周期内质网(ER)可调节正确折叠蛋白的运输,同时靶向错误折叠蛋白进行蛋白水解47。在癌症中,蛋白质降解功能不足导致错误折叠蛋白和未折叠的蛋白质的积累,从而诱导内质网应激47。研究表明,在 T细胞祖细胞中,eL22(L22)的沉默加剧 ER 应激48。eL19(L19)也可激活乳腺癌细胞的未折叠蛋白反应,使其对 ER 应激诱导的细胞死亡敏感性增加,但 eL19 发挥作用的机制尚未完全阐 明49。此外,一些 CRPs 的表达改变、突变或缺乏也与自噬调节之间关系密切50。在乳腺癌和卵巢癌细胞系 中,uL10、RPLP1 和 RPLP2 等 RPs 的缺失导致自噬发生增加51,而沉默 RPS27L 通过失活雷帕霉素复合物 1 (mTORC1)阻断这一过程的阻断52。最新研究发现,uL3 在结肠癌中可作为自噬的负调节因子。uL3 过表达可显著抑制自噬流,这与自噬蛋白组分的表达降低有关50,53。Zhang 等44证明了 bL35 m(MRPL35)敲低导致自噬调节因子 1(DRAM1)和自噬相关 5(ATG5)表达上调,两者都是自噬诱导的关键。目前文献中关于 MRPs 调节自噬的报道较少。2.6核糖体游离核糖体蛋白影响细胞迁移癌细胞的迁移指的是肿瘤从原发部位向邻近和远处组织的迁移,是肿瘤复发的主要原因。研究表明,核糖体蛋白在恶性肿瘤的迁移和侵袭中发挥作用。eL34(L34)属于CRPs 的 L34E 家族,在多种肿瘤中 eL34 表达失调,该蛋白在体外和体内均可促进胰腺癌、胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭54,55,其机制可能与抑制 JAK/STAT3信号通路有关55。肿瘤侵袭的其中一个关键步骤是细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)的降解。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是由癌细胞产生并参与侵袭的蛋白水解酶,是一种锌依赖性酶,参与ECM 大分子的降解。eS6(S6)过表达可增强细胞迁移能力,上调 MMP2 表达56。eS6 的致癌和促转移作用在食管鳞状细胞癌细胞和卵巢癌细胞中得到证实57。一些 CRPs 和 MRPs,如 uL3 和 mS40(MRPS18-B),可控制上皮-间质转化(EMT)过程影响细胞迁移。uL3的低表达与 EMT 转变相关,在人类纤维肉瘤细胞中,uS3通过与nm23-H1(一种已知的肿瘤细胞转移抑制剂)的相互作用阻断 ERK 信号通路和基质金属蛋白酶 9(MMP-9)分泌,从而降低细胞的侵袭能力58,mS40 过度表达诱导 C-X-C 基序趋化因子受体 4(CXCR4)的表达,从而导致扭曲相关蛋白 2(TWIST2)的表达上调和上皮标志物表达的下调。MRP 在多种肿瘤中的表达也发生改变,这表明,MRP 与 CRP 均具有潜在的预后价值。在乳腺癌中,uL15 m(MRPL15)、uL13m(MPRL13)和 mL54(MPRL54)蛋白水平与癌症复发、远处转移和预后相关。然而,这些蛋白在乳腺癌中发挥活性的具体机制尚待探索。在肝癌中,uL13m 表达的降低与肝癌细胞的侵袭性表型相关59。mS23 的过量表达可诱导肝癌细胞增殖,并与患者的生存率降低相关60。与 mS23 类似,上调 mL66(MRPS18-A)表达可促进肝癌的发展61。此外,研究表明,一些表达 MRPs 的基因,包括 bS1m(MRPS28)、uS2 m(MRPS2)、uL23m(MRPL23)、uS12 m (MRPS12)、bL12 m(MRPL12)和 mS34(MRPS34),可能是胶质母细胞瘤治疗的潜在靶标62。线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)是肿瘤转移的重要调节因子。据报道,MRPS23 的精氨酸 21(R21)被精氨酸甲基转移酶 7(PRMT7)甲基化,加速 MRPS23 的降解,并通过升高mtROS 水平抑制 OXPHOS,增加乳腺癌症细胞的侵袭和转移。mL38(MRPL38)在大多数转移性癌细胞系中表达升高,与肿瘤的侵袭性呈正相关。bL21m(MRPL21)和 uL16 m(MRPL16)已被确定为结直肠癌的潜在预后标记物。因此,CRP 和 MRP 的表达可作为癌症诊断、预后和治疗的重要依据。3RPs 作为肿瘤诊断的生物标志物癌细胞生长伴随着核糖体生物合成和功能的改变,因此研究肿瘤细胞中核糖体生物合成过程的改变可为肿瘤早期诊断、预后、治疗以及生物标志物的发现提供广阔前景63。核糖体蛋白水平的降低与肿瘤恶性程度增加呈正相关。在 T 细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中发现体细胞 uL18、uL16 突变,在多种肿瘤人群中 10%40%出现 uS19(S15)、uL15(L27A)和 eL22的突变；T-ALL 样胶质母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌和多发性骨髓瘤人群出现 uL18 突变63。研究发现人前列腺癌患者组织中 eS19(S19)、eS21(S21)和 eS24(S24)过表达。eS19 和 eS21 水平的变化与人前列腺癌的Gleason 组织分级相关。此外,蛋白 eS19 和 eS24 在恶性和非恶性人前列腺癌组织中有不同的定位。因此,定量、定位分析这些 CRP 对人前列腺癌的诊断和预后具有十分重要的意义。此外,eS24 也被报道可作为人结肠癌的生物标记物64。对 182 例患者进行的一项研究表明 uS17(S11)高表达水平与手术后较短的生存期相关65,因此被认为是肝细胞癌潜在的预后生物标志物。另有研究发现 uL3 在 p53 缺失的结肠癌细胞中下调且uL3 表达降低与恶性进展和肿瘤分级相关,也与肿瘤的化疗(如 5-FU 和 OHP)耐药密切相关66。因此,uL3可作为肿瘤预后的生物标志物以评估患者对化疗药物的耐药性,避免不必要的药物毒性67。在胶质母细胞178中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4瘤中,uS17 的缺失与拓扑异构酶 II(TOP2)的耐药性有关,凋亡蛋白酶激活因子-1(APAF1)诱导细胞凋亡的前提是 uS17 蛋白的表达。4RPs 作为肿瘤治疗的分子靶点在癌症发生发展中核糖体蛋白的表达和核糖体外功能会发生改变,提示这些核糖体蛋白可作为新的肿瘤治疗分子靶点。研究表明,通过基因沉默来关闭这些 CRP 的功能可以发挥抗癌作用。在前列腺癌中,uS5(S2)和 eL19 的表达显著升高。通过局部或全身递送核酶样寡核苷酸敲除 uS5 可治疗小鼠转移性肿瘤。此外,Wang 等68证明 uS5 可阻断 pre-let-7a-1 miRNA 加工,促进癌基因的表达,使肿瘤向恶性表型转化,提示沉默uS5 可作为前列腺癌治疗的一种潜在治疗靶标。CRP 在细胞中普遍存在,沉默编码特定 CRP 的基因不仅可以杀死肿瘤细胞,同时也杀死了健康细胞。在乳腺癌中,eL39(L39)和 eL32(L32)是治疗的潜在靶点。研究表明,通过脂质体纳米颗粒包装特异性小干扰 RNA(siRNA)消耗 eL39,抑制缺氧诱导调节一氧化氮合酶(iNOS)和缺氧诱导因子 1(HIF1)的表达,可显著抑制动物模型中肿瘤的生长69。该策略可选择性靶向癌细胞,而使正常细胞免受不良影响,是一种有效且有前景的治疗方案。此外,使用慢病毒(LV)递送的siRNA 对 eL32 进行沉默,也可显著减少体内外癌细胞的迁移和侵袭70。在肺癌中,eL32 过表达与肺癌患者预后不良有关。eL32 沉默影响核糖体生物合成应激,导致uL18和uL5从细胞核向核质易位并与MDM2结合,导致 p53 的积累,从而抑制肺癌的增殖71,因此 eL32也有望成为肺癌治疗的新靶点。在卵巢癌中,用 LV 小发夹 RNA(shRNA)敲低 eS6 可显著抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力,诱导细胞 G0/G1期阻滞,因此 eS6 也被认为是卵巢癌患者的治疗靶点。个体核糖体蛋白的缺失和过度表达均与细胞表型的特异性改变有关。uL3 是细胞应激反应的关键决定因素,uL3 可与游离核糖体共同诱导细胞周期阻滞和凋亡,抑制细胞自噬72,p53 突变或缺失可导致癌细胞对化疗药物产生耐药性73。转染 uL3 表达载体可通过调节 ROS 水平、GSH 含量和胱氨酸摄取恢复耐药细胞的化疗敏感性。uL14 的转导也可增强腺病毒介导的 p53 对细胞增殖的抑制。异位的 uL14 蛋白通过稳定 p53 使其在细胞内积累,进而引起 p53 下游靶基因MDM2 和 p21 的表达水平升高74。此外,eL41(L41)诱导活化转录因子 4(ATF4)的降解,ATF4 是肿瘤细胞存活的主要调节因子,有助于恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性75。综上所述,核糖体生物合成贯穿于肿瘤的发生和发展过程中,核糖体蛋白与肿瘤的关系成为近年来研究的新热点。传统的化疗和放疗尽管也可诱导凋亡和细胞周期阻滞,但同时可能导致 DNA 损伤,阻碍 rRNA的转录或合成,从而影响基因组的稳定性。核糖体蛋白本身没有细胞毒的作用,但能直接或间接调节细胞周期,参与 DNA 损伤修复、诱导细胞凋亡、调节细胞迁移侵袭、内质网应激、自噬及化疗的敏感性,对肿瘤细胞发挥广泛的调节作用。这都表明核糖体蛋白无论是作为肿瘤诊断的生物标记物或者肿瘤治疗的靶点都具有很强的潜力。然而,肿瘤组织内缺氧和酸中毒等应激因素可产生异常激活的肿瘤区域,其多样性导致了核糖体的异质性和复杂性,这些都是尚未探索的新领域。因此选择性靶向肿瘤中特定细胞群的核糖体生物合成十分具有挑战性,仍需要更多的研究从机制上揭示核糖体生物合成在肿瘤形成、进展、转移和治疗中的意义。参考文献1 Baler J,Hurt E.Eukaryotic Ribosome Assembly.Annu Rev Biochem,2019(88):281-306.2 Kisly I,Tamm T.Archaea/eukaryote-specific ribosomal proteins-guardians of a complex structure.Comput Struct Biotechnol J,2023(21):1249-1261.3 Ojha S,Malla S,Lyons SM.snoRNPs:Functions in Ribosome Biogenesis.Biomolecules,2020,10(5):783.4 Ameismeier M,Zemp I,van den Heuvel J,et al.Structural basis for the final steps of human 40S ribosome maturation.Nature,2020,587(7835):683-687.5 Aubert M,ODonohue MF,Lebaron S,et al.Pre-Ribosomal RNA Processing in Human Cells:From Mechanisms to Congenital Diseases.Biomolecules,2018,8(4):123.6 Ju D,Li L,Xie Y.Homeostatic regulation of ribosomal proteins by ubiquitin-independent 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