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147中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4基于 CHPS 评价儿科人群使用万古霉素的安全性及风险因素施丹妮蔡璨 陈蔚达万隽黄志杰潘秀铭【摘要】目的基于中国医院药物警戒系统(CHPS)回顾性分析儿科人群使用万古霉素的安全性情况,并进一步探索不良反应发生的潜在危险因素,为临床安全使用万古霉素提供参考。方法利用CHPS,选取 2013 年 7 月 2023 年 6 月在本院住院且需使用万古霉素抗感染治疗的患儿作为研究对象,分析儿科人群使用万古霉的不良反应数据并做安全性评价,利用 Logistic 等统计学方法分析不良反应发生的危险因素。结果本研究纳入使用万古霉素的儿科人群 980 例次,常见的不良反应依次排序为-谷氨酰转肽酶升高(7.96%)、血红蛋白减少(6.43%)、嗜酸性粒细胞升高(5.61%)等；发现新的不良反应有低钾血症(0.82%)、尿酸增加(0.10%)和腹胀(0.29%)；多因素分析中发现新生儿发生嗜酸性粒细胞升高的风险大于婴幼儿；女孩发生低钾血症的风险高于男孩；随着体重的升高。发生低钾血症的风险升高；合并苯巴比妥是-谷氨酰转肽酶升高的独立高危因素；合并左卡尼汀是天冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高的独立高危因素。结论万古霉素不良反应在儿科人群中发生率均较高。对于各方面机能不太健全的儿童,尤其是新生儿,应定期监护。监护的指标应包括-谷氨酰转肽酶、嗜酸性粒细胞、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血钾等。而在此后增设研究结果的危险因素至 CHPS 规则中,将利用触发器的功能,给予临床医生预警信息,以期减少不良反应的发生,提高儿科人群使用万古霉素的安全性。【关键词】万古霉素；儿科人群；安全性；中国医院药物警戒系统DOI：10.14164/11-5581/r.2024.04.041Safety and risk factors of vancomycin use in pediatric population based on CHPS SHI Dan-ni,CAI Can,CHEN Wei-da,et al.Research Innovation Center of Women and Childrens Hospital Affiliated to Xiamen University,Xiamen 361003,China【Abstract】Objective To retrospectively analyze the safety of vancomycin in the pediatric population based on the China Hospital Pharmacovigilance System(CHPS),and further explore potential risk factors for adverse reactions,in order to provide reference for the safe use of vancomycin in clinical practice.Methods Using CHPS,pediatric patients who were hospitalized in our hospital and needed to use vancomycin for anti-infections from July 2013 to June 2023 were selected as the study subjects.The data of adverse reactions of the pediatric population using vancomycin were analyzed and the safety was evaluated,and the risk factors for adverse reactions were analyzed by Logistic and other statistical methods.Results This study included 980 pediatric patients who used vancomycin,and the common adverse reactions were ranked as follows-An increase in glutamyltranspeptidase(7.96%),a decrease in hemoglobin(6.43%),and an increase in eosinophils(5.61%);Discovered new adverse reactions include hypokalemia(0.82%),increased uric acid(0.10%),and abdominal distension(0.29%);In multivariate analysis,it was found that the risk of eosinophil elevation in newborns is higher than that in infants and young children;Girls have a higher risk of developing hypokalemia than boys;As weight increases.An increased risk of developing hypokalemia;Merging phenobarbital is-Independent high-risk factors for elevated glutamyltranspeptidase;The combination of L-carnitine is an independent high-risk factor for elevated aspartate aminotransferase and elevated alanine aminotransferase.Conclusion The incidence of adverse reactions of vancomycin in pediatric patients has increased.Children who are not functioning well in all aspects,especially newborns,should be monitored regularly.The indicators of guardianship should include-glutamyl transpeptidase,eosinophilic granulocyte,aspartate aminotransferase,alanine aminotransferase,blood potassium,etc.In the future,the risk factors of the research results will be added to the CHPS rule,and the function of 作者单位：361003厦门大学附属妇女儿童医院科研创新中心(施丹妮蔡璨 陈蔚达潘秀铭),药学部(万隽黄志杰)通讯作者：潘秀铭药事管理148中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4儿童尤其是新生儿免疫系统发育不成熟,出生后易发生细菌感染1,据报道,5 岁以下儿童的死亡人数约有 1/3 由感染导致2。败血症、肺炎和细菌性脑膜炎是儿童包括新生儿时期常见的感染性疾病,葡萄球菌是主要致病细菌之一3,且耐甲氧西林金黄色葡萄球菌致病力最强,万古霉素是治疗耐药革兰阳性菌感染的首选药物4。万古霉素的不良反应累及多系统,且具有耳毒性和肾毒性5。儿童的组织器官及生理功能正处于生长发育阶段,其身体器官尚未发育成熟,对药物的敏感性较强,较成人易发生药品不良反 应6。国外有报道7,万古霉素发生药物不良反应(ADR)的年龄主要是在 012 岁。有文献报道8国内医院 20092011 年 017 岁患儿万古霉素 ADR 的发生率高达 5.80%。目前,万古霉素说明书安全性信息主要来自于成人、儿童,尤其是新生儿的资料较少,故万古霉素在儿童中使用的安全性亟需进一步探索。中 国 医 院 药 物 警 戒 系 统(Chinese Hospital Pharmacovigilance System,CHPS)9是国家 ADR 监测中心负责建立的辅助发现、报告和评价药械不良反应/事件、开展重点监测、上市后研究、获取药械警戒信息的信息化系统10。CHPS 实现智能搜索与主动监测,减少漏报11,提高 ADR 监测的报告效率和质量；其药品评价系统利用主动监测模式、哨点通用数据模型和相关智能技术,以“真实世界大数据”为基础实现药品上市后安全性、有效性及经济性评价12。CHPS与医院急诊管理系统(HIS)、实验室信息管理系统(LIS)、电子病历(EMR)等相结合,通过规则维护搜索的方式发现药物不良反应,科学完整收集到关注药品的不良反应。目前安全性研究的数据基本来源于自愿上报数据,无法获知用药的实际人数,故未能得出准确的药品不良反应发生率。本院作为首批哨点医院,2018 年开始引入 CHPS,药学人员通过 CHPS 不断探索,先后探索了不同药品品种、不同不良反应类型、不同给药方案、不同用药人群等的用药安全性问题等,为本研究的开展奠定了坚实的基础。另外,本院是专科医院,住院儿童的万古霉素有一定使用量。万古霉素是重点监测品种,日常有驻科临床药师,按照专用监测表规范监测,病历记录较完整,为进一步评价安全性并探讨相关的影响因素提供了科学的数据,给临床上该药品的应用提供参考。1资料与方法1.1一般资料选取 2013 年 7 月 2023 年 6 月本院triggers will be used to give early warning to clinicians and intercept reminders,in order to reduce the occurrence of adverse reactions and improve the safety of vancomycin use in pediatric populations.【Key words】Vancomycin;Pediatric population;Safety;Chinese Hospital Pharmacovigilance System住院且需使用万古霉素抗感染的儿科患儿作为研究对象。纳入标准：年龄18 岁；住院期间使用过注射用盐酸万古霉素。1.2研究方法本研究为回顾性研究,分析儿科人群使用万古霉素的不良反应数据并做安全性评价,利用Logistic 等统计方法探索不良反应发生的危险因素。1.3数据提取使用 CHPS 2.0 版,参考万古霉素的药品说明书、国家药品不良监测报告反馈信息及文献检索信息并按照上述标准及不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)5.0 版13标准编辑规则检索出相关不良反应,后由专业药师对收集的不良反应进行复核,依据国家药品不良反应监测中心出版的药品不良反应术语使用指南中的药品不良反应/事件关联评价标准14判断其与万古霉素使用的关联性,关联性评价结果为“肯定”、“很可能”以及“可能”的定义为阳性；收集每例入选患儿的人口学与基线资料并汇总不良反应相关数据。1.4结局指标了解儿科人群使用万古霉素的安全性概况；探索发生常见的、新的不良反应的危险因素。1.5统计学方法连续变量体重如符合正态分布则以均数 标准差(x-s)表示,如为偏态分布则以中位数(P25,P75)展示；计数资料以率(%)表示,采用2检验；采用 Logistic 回归模型进行单因素和多因素分析,进一步探索发生不良反应的危险因素。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1人口学与基线特征本研究纳入的使用万古霉素的住院患儿共 980 例次；人口学与基线特征的具体情况详见表 1。表中年龄分组的依据为人用药品注册技术要求国际协调理事会(ICH)指导原则15,分为早产新生儿、足月新生儿(027 d)、婴幼儿(28 d23 个月)、儿童(211 岁)、青少年(1218 岁)。表 1人口学与基线特征n(%),M(P25,P75),n=980特征类别万古霉素使用例次性别女369(37.65)男611(62.35)年龄分组早产新生儿274(27.96)足月新生儿328(33.47)婴幼儿312(31.84)儿童65(6.63)青少年1(0.10)体重(kg)3.20(1.59,4.50)149中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4续表 1特征类别万古霉素使用例次合并用药苯巴比妥钠635(64.80)呋塞米651(66.43)氟康唑497(50.71)美罗培南590(60.20)哌拉西林钠他唑巴坦钠376(38.37)左卡尼汀200(20.41)2.2不良反应发生情况本研究收集到的不良反应涉及血液淋巴系统疾病、肝胆疾病、泌尿系统损害等,常见的不良反应发生率由高到低依次排序为-谷氨酰转肽酶升高(7.96%)、血红蛋白减少(6.43%)、嗜酸性粒细胞升高(5.61%)、中性粒细胞减少(5.31%)、红细胞减少(4.59%)等；偶见不良反应有血小板减少(0.92%)、乳酸脱氢酶升高(0.41%)、肌酐升高(0.41%)等；发现新的、一般的不良反应有低钾血症(0.82%)、尿酸增加(0.10%)和腹胀(0.29%)。见表 2。2.3不良反应发生的单因素分析通过单因素分析,男性是发生低钾血症的影响因素,婴幼儿是发生血红蛋白减少、嗜酸性粒细胞升高、-谷氨酰转肽酶升高的影响因素,体重是发生嗜酸性粒细胞升高、低钾血症的影响因素,合并用药哌拉西林钠他唑巴坦钠是发生尿素升高的影响因素,合并用药苯巴比妥钠、呋塞米、氟康唑、美罗培南是发生-谷氨酰转肽酶升高的影响因素,合并用药氟康唑、哌拉西林钠他唑巴坦钠、左卡尼汀是天冬氨酸氨基转移酶升高的影响因素,合并用药哌拉西林钠他唑巴坦钠、左卡尼汀是丙氨酸氨基转移酶升高的影响因素(P0.05)。见表 3。2.4不良反应发生的多因素分析Logistic 多因素回归分析显示,男性是发生低钾血症的保护因素,婴幼儿是发生嗜酸性粒细胞升高的保护因素,体重高是发生低钾血症的独立危险因素,合并用药苯巴比妥钠是-谷氨酰转肽酶升高的独立危险因素,合并用药左卡尼汀是发生天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高的独立危险因素(P0.05)。见表 4。表 2各级别不良反应类型分布情况(n,%,n=980)发生频率发生系统器官类别用药说明书发生率例次发生率常见血液和淋巴系统疾病13814.08血红蛋白减少636.430.12嗜酸性粒细胞升高555.610.12中性粒细胞减少525.31频率不明红细胞减少454.590.12肝胆疾病10110.31-谷氨酰转肽酶升高787.960.1天冬氨酸氨基转移酶升高303.060.12丙氨酸氨基转移酶升高191.940.12泌尿系统损害101.02尿素升高101.020.12皮肤和皮下组织疾病61.77皮疹61.770.12胃肠道疾病51.47腹泻51.470.1一般病情和用药部位的表现41.18水肿41.180.1偶见血液和淋巴系统疾病90.92血小板减少90.92频率不明肝胆疾病70.71乳酸脱氢酶升高40.410.1总胆红素升高30.31频率不明泌尿系统损害40.41肌酐升高40.410.12150中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4续表 2发生频率发生系统器官类别用药说明书发生率例次发生率皮肤和皮下组织疾病41.18瘙痒20.590.12湿疹10.29频率不明皮炎10.29频率不明胃肠道疾病10.29呕吐10.29频率不明血管病20.59潮红20.590.12免疫系统疾病10.29过敏反应10.290.1新陈代谢与营养不良90.92低钾血症80.82新的、一般的不良反应尿酸增加10.10新的、一般的不良反应胃肠道疾病10.29腹胀10.29新的、一般的不良反应注：万古霉素相关检验检查类不良反应收集时间为 2013 年 7 月 2023 年 6 月,用药 980 例次；相关症状及诊断类不良反应皮肤和皮下组织疾病、胃肠道疾病、血管病、一般病情和用药部位的表现、免疫系统疾病收集时间为 2018 年 1 月 2023 年 6 月,用药 339 例次表 3不良反应发生的单因素分析项目类别血红蛋白减少嗜酸性粒细胞升高中性粒细胞减少OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P性别女1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)男0.69(0.41,1.15)0.1581.35(0.75,2.43)0.3210.75(0.43,1.32)0.316年龄分组新生儿1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)婴幼儿0.47(0.25,0.90)0.0240.26(0.12,0.59)0.0011.48(0.83,2.65)0.188儿童0.77(0.27,2.22)0.6350.99(0.29,3.36)0.990体重0.96(0.89,1.03)0.2640.85(0.73,0.99)0.0350.99(0.92,1.05)0.693合并用药苯巴比妥钠1.28(0.73,2.22)0.3871.61(0.85,3.05)0.1421.24(0.68,2.26)0.492呋塞米0.87(0.51,1.48)0.6100.96(0.53,1.73)0.8910.80(0.45,1.42)0.444氟康唑0.94(0.56,1.56)0.8050.95(0.55,1.63)0.8390.97(0.55,1.70)0.916美罗培南0.87(0.52,1.46)0.6080.66(0.38,1.14)0.1350.65(0.37,1.13)0.125哌拉西林钠他唑巴坦钠0.92(0.54,1.56)0.7540.84(0.48,1.49)0.5551.09(0.62,1.93)0.759左卡尼汀1.62(0.91,2.86)0.0991.13(0.59,2.14)0.7140.92(0.46,1.88)0.829项目类别红细胞减少尿素升高低钾血症OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P性别女1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)男0.74(0.41,1.36)0.3371.39(0.36,5.40)0.6370.19(0.04,0.97)0.046年龄分组新生儿1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)婴幼儿0.67(0.33,1.36)0.2690.21(0.03,1.68)0.1423.25(0.77,13.70)0.108儿童0.89(0.26,3.00)0.853体重1.00(0.94,1.06)0.9330.70(0.46,1.10)0.1251.39(1.13,1.71)0.002合并用药苯巴比妥钠1.09(0.58,2.06)0.7884.43(0.56,35.10)0.1591.46(0.29,7.29)0.642呋塞米0.68(0.37,1.25)0.2113.91(0.49,31.05)0.1971.29(0.26,6.45)0.753氟康唑0.84(0.46,1.54)0.5792.00(0.51,7.78)0.3180.85(0.21,3.42)0.818美罗培南0.62(0.34,1.13)0.1155.53(0.70,43.83)0.1051.01(0.24,4.26)0.988哌拉西林钠他唑巴坦钠0.71(0.38,1.36)0.3076.07(1.28,28.76)0.0234.53(0.91,22.56)0.065左卡尼汀0.97(0.46,2.06)0.9452.44(0.68,8.73)0.1702.19(0.52,9.23)0.287151中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4续表 3项目类别-谷氨酰转肽酶升高天冬氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P性别女1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)男0.91(0.57,1.46)0.6910.79(0.38,1.64)0.5181.04(0.40,2.66)0.939年龄新生儿1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)婴幼儿0.56(0.33,0.97)0.0401.19(0.55,2.54)0.6621.36(0.51,3.60)0.538儿童0.14(0.02,1.06)0.0570.51(0.07,3.86)0.5121.88(0.40,8.77)0.422体重0.95(0.89,1.02)0.1700.96(0.87,1.07)0.4931.04(0.99,1.10)0.124合并用药苯巴比妥钠3.22(1.71,6.04)0.0001.81(0.77,4.26)0.1751.53(0.55,4.28)0.419呋塞米2.98(1.59,5.60)0.0012.05(0.83,5.08)0.1191.91(0.63,5.80)0.253氟康唑2.33(1.42,3.84)0.0012.32(1.05,5.11)0.0372.77(0.99,7.74)0.053美罗培南2.17(1.27,3.70)0.0040.54(0.23,1.23)0.1431.44(0.54,3.82)0.466哌拉西林钠他唑巴坦钠1.27(0.79,2.02)0.3243.33(1.54,7.19)0.0022.81(1.10,7.19)0.032左卡尼汀1.60(0.95,2.67)0.0774.13(1.98,8.60)0.0007.04(2.73,18.12)0.000表 4不良反应发生的多因素分析风险因素嗜酸性粒细胞升高低钾血症-谷氨酰转肽酶升高OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P性别女1(ref)1(ref)男0.17(0.03,0.89)0.036年龄分组新生儿1(ref)1(ref)1(ref)1(ref)婴幼儿0.27(0.10,0.72)0.0080.77(0.43,1.38)0.381儿童0.35(0.05,2.77)0.322体重0.99(0.82,1.20)0.9241.42(1.14,1.78)0.002合并用药苯巴比妥钠2.27(1.17,4.41)0.015呋塞米1.69(0.84,3.39)0.139氟康唑1.35(0.74,2.44)0.324美罗培南1.20(0.65,2.22)0.569哌拉西林钠他唑巴坦钠左卡尼汀风险因素天冬氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高OR(95%CI)POR(95%CI)P性别女男年龄分组新生儿婴幼儿儿童体重合并用药苯巴比妥钠呋塞米氟康唑1.23(0.49,3.06)0.6561.43(0.43,4.71)0.557美罗培南哌拉西林钠他唑巴坦钠1.88(0.72,4.90)0.1980.85(0.25,2.96)0.804左卡尼汀2.68(1.11,6.52)0.0296.71(2.02,22.28)0.002152中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.43讨论本研究是一项基于 CHPS 系统开展的儿科人群使用万古霉素所致不良反应情况的回顾性研究。结果发现儿科人群使用万古霉素的大部分不良反应发生率高于说明书的发生率。本研究结果中,常见的不良反应发生率由高到低依次排序为-谷氨酰转肽酶升高(7.96%)、血红蛋白减少(6.43%)、嗜酸性粒细胞升高(5.61%)、中性粒细胞减少(5.31%)、红细胞减少(4.59%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(3.06%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.94%)等。各不良反应发生率基本高于万古霉素说明书16中提及的发生率,尤其是-谷氨酰转肽酶升高(7.96%),明显高于说明书提及的发生率。因说明书中的安全性数据来自于临床试验的受试者,大多为成人,而本研究人群为儿科人群,该人群身体器官尚未发育成熟,对药物的敏感性较强,较成人易发生药物损 害17；此外,此研究的新生儿人群占 61.43%(602/980),特别是早产儿的肝脏药物代谢能力弱,药物大部分以原型通过肾脏排出,因早产儿的肾单位较少,其发生药物蓄积的风险高于成人18；此外,此次研究使用CHPS 进行数据检索,数据比自发报告系统更完整,故不良反应发生率较高。本研究结果发现了低钾血症、尿酸升高、腹胀等新的不良反应。尿酸升高和腹胀样本量较少,暂未发现相关的严重不良反应,后期研究将会进行前瞻研究,增加样本后进一步探索相关机制。低钾血症在本次共发现近 10 例次,严重的低钾血症如发生迅速或处理不及时,可危及生命,故亟需进一步探索相关机制和可能的高危因素。药源性低钾血症是指由于药物导致钾经肾脏或消化道排泄增多,或钾向细胞内转移,使血清钾浓度 3.5 mmol/L,并由此导致一系列临床表现的一种综合征19。有文献报道20,大剂量使用万古霉素可使氧化磷酸化解偶联,使钾从肾小管细胞外逸而导致低血钾。多因素分析中发现,女性发生低钾血症的风险高于男性；低钾血症随着体重的升高风险增大；后期研究将会进行前瞻研究,扩充样本以进一步探索相关机制。本研究常见的不良反应主要有-谷氨酰转肽酶升高、血红蛋白减少、嗜酸性粒细胞升高、中性粒细胞减少、红细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高等。为进一步了解常见不良反应发生的风险,利用 Logistic 回归探索发生的高危因素,男性是发生低钾血症的保护因素,婴幼儿是发生嗜酸性粒细胞升高的保护因素,体重高是发生低钾血症的独立危险因素,合并用药苯巴比妥钠是-谷氨酰转肽酶升高的独立危险因素,合并用药左卡尼汀是发生天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高的独立危险因素(P0.05)。苯巴比妥钠为肝药酶诱导剂,其说明书21的不良反应项下提及有报道用药者出现肝炎和肝功能紊乱的情况,且在禁忌中提及肝功能不全者禁用,推测其对肝功能有影响,具体机制尚不明确。文献报道22早产儿嗜酸性粒细胞增多症发生率为 14%76%,胎龄越小,发病率越高,且患儿的嗜酸性粒细胞随周龄增加呈先升后降的趋势,生后第 5 周达到高峰开始呈现下降趋势。故新生儿尤其是早产儿,发生嗜酸性粒细胞增多的风险高于婴幼儿。-谷氨酰转肽酶存在于人体各组织器官中,尤其以分泌或吸收能力强的富含蛋白质的组织中最多,血清中绝大多数谷氨酰转肽酶来源于肝脏。谷氨酰转肽酶是一种敏感性高而特异性较低的酶,在不同种类肝脏疾病中,谷氨酰转肽酶与其他实验室检查结果呈现一定相关 性23。关于合并使用左卡尼汀使天冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高的发现,与左卡尼汀的药理作用有不同,回顾数据,考虑可能是在规则建立时未排除用药前已出现肝功能损伤的患儿而导致的偏倚。本研究利用 CHPS 系统搜索不良反应数据,数据真实可靠；但因本文使用的是回顾性数据,不良反应类型尤其是新的不良反应受参考文献的限制,部分数据存在缺失,可能低估了不良反应的发生率,未来将开展前瞻性研究,规范记录并收集数据,继续深入探索万古霉素使用的安全性,为临床合理用药提供参考。综上所述,万古霉素不良反应在儿科人群中发生率均较高。对于各方面机能不太健全的儿童,尤其是新生儿,应定期监护。监护的指标应包括-谷氨酰转肽酶、嗜酸性粒细胞、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血钾等。而在此后增设研究结果的危险因素至 CHPS 规则中,将利用触发器的功能,给临床医生预警、并拦截提醒,以期减少不良反应的发生,提高儿科人群使用万古霉素的安全性。参考文献1 唐喆,王菲,管静,等.102 例新生儿万古霉素血药浓度监测与临床应用评价.医药导报,2018,37(9):1056-1061.2 Fleischmann C,Reichert F,Cassini A,et al.Global incidence and mortality of neonatal sepsis:a systematic review and meta-analysis.Archives of Disease in Childhood,2021,106(8):745-752.3 Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of MethicillinResistant Staphylococcus 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