对氟甲苯的制备与应用进展.pdf
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1、2024年第1期Organo-Fluorine Industry28有机氟工业对氟甲苯的制备与应用进展李庆慧王通李丕永张丽平田勇(山东华安新材料有限公司,山东淄博2 553 0 0)摘要:介绍了对氟甲苯的制备方法及其应用,以对甲苯胺重氮化氟化法(希曼反应)制备对氟甲苯是目前工业化使用较多的方法,但存在副反应多、原料危险系数大和反应条件苛刻的问题,使用无水氟化氢对希曼反应进行改进,改进后的工艺路线简单,收率高。介绍了对氟甲苯在农药医药中间体领域的应用情况,未来几年国内对氟甲苯行业市场规模还将继续增长,应重点关注。关键词:对氟甲苯;制备;应用0前言对氟甲苯,又称4甲基氟苯,CAS号为3 52-32
2、-9,为无色透明液体,分子式C,H,F,分子质量110.13g/mol,密度1.0 0 g/cm,熔点-56,沸点116,闪点10.0,折射率1.46 8(2 0)。不溶于水,易溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有机溶剂。对氟甲苯是重要的有机氟化合物原料,对氟甲苯经过硝化、氯化、溴化、烃化、酰化和还原等反应步骤可以合成多种医药、农药、染料、高分子氟塑料的中间体以及含氟芳香族化合物衍生物。随着新型医药、农药、染料工业的迅速发展,对芳香族氟化物产品的需求量在迅速增加。自然界中没有天然的芳香族氟化物存在,该类化合物均由化学合成制得。通常情况下氟直接与芳香族化合物作用不能生成氟取代的芳香族化合物衍生物,而是得
3、到饱和环烃氟化物衍生物,有时由于C一C键断裂亦生成脂肪烃类氟化物衍生物。这是因为F一F键的键能很弱,为154.9 1kJ/mol,极化率很小,因而氟分子易均裂生成氟原子。与此相反,氟原子的电离电位很高,比氯原子大418.6 8 kJ/mol,使得在化学反应中要形成F*极其困难,甚至不太可能,因此,直接氟化往往只是发生快速的游离基反应,此外,氟化反应热要比氯化反应热大得多,在氟化时常常会发生有机分子的裂解,所以大多数芳香族氟化物是通过间接方法制得的。芳香族氟化物的制备方法主要分为芳胺的重氮化氟化法(主要是希曼反应)、卤素交换法、催化氟化及特殊氟化剂氟化法。对氟甲苯的制备主要采用希曼反应的对甲芳胺
4、重氮化氟化法,简要介绍对甲芳胺重氮化氟化法制备对氟甲苯的工艺以及对氟甲苯的应用。1对氟甲苯的制备1.1对甲芳胺的重氮化氟化法工业上制备对氟甲苯以对甲芳胺重氮化再热解(希曼反应的方法最为广泛和便捷2 希曼反应的标准方法通常是对甲芳胺的盐溶液或悬浮液用亚硝酸钠重氮化,然后在其中加人质量分数为40%50%的HBF4水溶液,生成对甲苯重氮氟硼酸盐沉淀,沉淀的生成量随着对甲苯重氮氟硼酸盐溶解度的增加而减少,因而应尽量减少母液以增加沉淀。沉淀物生成后放置3 0 min,过滤后先用少量的盐酸再用乙醇、甲醇或乙醚等溶剂洗净,除去杂质及水,最后用热风干燥,对甲苯重氮氟硼酸盐的收率为7 0%9 0%。当需要高纯度
5、的对甲苯重氮氟硼酸盐时,可使用高纯HBF4或将对甲苯重氮氟硼酸盐先用热水溶解,再用醋酸重结晶。热稳定性差的对甲苯重氮氟硼酸盐则先用冷的丙酮或乙醇溶解,再加人乙醚重结晶。此方法存在副产物多、产品纯度和收率低的问题。典型的副反应产品包括还原产品(氢取代胺基而不是氟取代胺基)、偶合产作者简介:李庆慧(19 7 4一),男,大专,从事新型环保制冷剂、含氟精细化学品和含氟聚合物等的研发工作。李庆慧等与应用进展292024年第1期品(联苯)和重氮焦油,有时重氮焦油反而是反应的主要产物。合成对氟甲苯的反应式如下:重氮化反应:HCH,+2HBF4+NaNO,05BF,N2CH,+2H,O+NaBF4热解反应:
6、BF,NCH3CH,+N,+BF3针对希曼反应副产物多、产品纯度和收率低的问题,专利CN102786387B3公开了一种对氟甲苯的制备方法,具体合成步骤为1)成盐:以物质的量比为(2 5):1的无水氢氟酸与对甲苯胺混合,混合方式为在7 10 h内向无水氟化氢中匀速滴加全部对甲苯胺,滴加结束后再在5 7 条件下反应1 3 h得到混合物1;2)重氮化:向混合物1中加人亚硝酸钠,亚硝酸钠与成盐步骤中对甲苯胺物质的量比为(1.01.5):1.0,加人亚硝酸钠的方式为在8 10 h内向混合物1中匀速滴加全部亚硝酸钠,加完亚硝酸钠后再在0 8 条件下反应1 3 h得到混合物2;3)加热分解:将混合物2 在
7、0 6 5条件下加热分解。合成对氟甲苯的反应式如下:成盐反应:CH3CH,+HFNH2NH,HF重氮化反应:CH,CH,+HF+NaNO,+NaF+2H,0NH,HFN,F加热分解反应:CH,CH,加热+N2N,FF专利CN110759807A4公开了一种对氟甲苯的制备方法,具体合成步骤:将无水氟化氢的温度降至05,缓慢滴加对甲苯胺,温度不超过2 0,溶解完毕后加人亚硝酸钠,0 5保温1h后进入热解阶段,热解完毕后保温2 3 h,然后冷却降温,分液出有机相,用碳酸钠中和至pH=78,蒸馏得对氟甲苯。上述希曼反应的改进方法均使用无水氟化氢,改进后的方法工艺路线简单,收率高。但同时由于使用了无水氟
8、化氢,无水氟化氢毒性大、腐蚀性强,气体反应较难控制,并且成本相对较高5希曼反应改进方法采用无水氟化氢作为反应的溶剂和重氮盐阴离子的来源,从而避免了中间体四氟硼酸盐的分离和转移,尽管芳基重氮氟化物在溶液中不稳定,但它们的分解是可以通过在加热分解步骤中控制温度进行控制的,从而减少副反应,提高收率。采用希曼反应改进方法制备的对氟甲苯纯度可达到9 9%以上,收率也可达到9 8%。此外,希曼反应的改进方法与传统希曼反应的标准方法(四氟硼酸路线)相比,有相当大的经济优势3 。2对氟甲苯的应用2.1合成对氟苯甲醛对氟苯甲醛(PFDA)是一种重要的有机合成中间体,可用于医药、农药和染料等的合成,也可作为化妆品
9、和塑料添加剂及植物保护剂、杀菌剂、除臭剂等。它可用于合成治疗神经系统疾病的药物氟哌啶醇、氟哌利多,降血脂药物瑞舒伐他汀、立普妥等。此外,对氟苯甲醛还可用于合成解热镇痛消炎药、抗癌药和肌肉放松药等10 专利CN106565445Al6)公开了两种由对氟甲苯制备对氟苯甲醛的方法:1)向高压釜中加人对氟甲苯、醋酸、溴化钾以及醋酸钴,将高压釜密封,向反应釜中充人空气,将压力升至2.0 MPa,将体系升温至120,搅拌反应2.5h后恢复压力至常压,打开釜盖,抽滤,滤液倒入减压蒸馏装置,在7 5 8 0 减压回收醋酸完全后,继续升温至13 5 140 高真空收集产品对氟苯甲醛,收率为9 5%;2)向装有乙
10、腈的反应瓶中加人对氟甲苯,溶解后加人质量分数为13%的V-MCM-41分子筛、溴化钾、质量分数为30%的双氧水,搅拌升温至8 5,反应3 h,抽滤,滤液倒入减压蒸馏装置,在6 0 6 5减压回收乙腈和水,继续升温至13 5 140 高真空收集产品对氟苯2024年第1期Organo-Fluorine Industry30有机氟工业甲醛,收率为9 4%。该方法对氟苯甲醛的纯度高,但其对工艺和设备要求高,技术难度大。两种制备方法的反应式如下:空气CH,CHO催化剂,助催化剂对氟甲苯对氟苯甲醛H,O2CH,CHO催化剂,助催化剂对氟甲苯对氟苯甲醛专利CN1053887C7公开了一种以对氟甲苯为原料、锰
11、盐为媒介,以含有硫酸锰、硫酸和硫酸铵的溶液为电解液,经间接电氧化对氟甲苯合成有机中间体对氟苯甲醛的电合成方法。在无隔膜槽中,通以直流电进行电氧化反应,将含有Mn3*的电解液移至糖瓷反应器中,加人对氟甲苯进行反应至紫红色基本退去为止,分出水相,将有机相于蒸馏塔中在真空度为5.0 8.0 kPa、温度为40 7 0 的条件下收取未反应的原料对氟甲苯,再将真空度提高至2.6 kPa以下,收取产品对氟苯甲醛,其纯度9 5%。该方法的缺点是由于有机物在电极上发生复杂的反应,同时油状有机物在电解时容易在电极上吸附,影响电解的进行,使电流效率大大降低,甚至电解无法进行下去,所以目前工业生产还有一定难度。间接
12、电氧化对氟甲苯合成有机中间体对氟苯甲醛的反应式如下:锰盐为媒介,硫酸锰、硫酸和硫酸铵溶液为电解质CH,CHO间接电氧化对氟甲苯对氟苯甲醛专利CN104098453A8公开了一种对氟苯甲醛的制备方法,以对氟甲苯为原料,首先对氟甲苯与氯气发生氯代反应生成二氯苄产物,然后二氯产物在三氯化铁和氯化锌复合催化剂的作用下加热水解,最后水解完毕后进行萃取精馏得到对氟苯甲醛,反应收率7 7%。反应式如下:CH,+Cl2CHCl对氟甲苯氯气对氟二氯芊FeCl,+ZnCl,CHCI,+H,OCHO对氟二氯苄水对氟苯甲醛目前,氯化反应均使用氯气在高温下进行取代,氯气是一种有毒气体,对人体有严重危害,能刺激眼、鼻、喉
13、以及上呼吸道等,在储存、运输及使用过程中对设备要求较高,而且还会生成较多副产物,影响产品收率。专利CN116283519A9】公开了一种对氟苯甲醛的制备方法,具体合成步骤:1)向反应釜中投入对氟甲苯,通人氮气置换釜内空气,升温至7 0 9 0 后,先加人自由基引发剂,再加入N-氯代丁二酰亚胺进行氯化反应,用液相监控反应进程;2)当对氟甲苯剩余质量分数小于1%时停止反应,向反应釜中加人适量水,搅拌0.5h后静置1 2 h,自动分离出下层4氟苯亚甲基氯料液并转移至干净反应釜中;3)向步骤2 的反应釜中加人催化剂,升温至12 0 140,滴加水,根据所测定的尾气流速自动调节滴水速率,保温回流进行水解
14、反应,同时将尾气回收;4)反应结束后加人碱性水溶液和乙酸乙酯进行萃取,自动分离出上层有机相,干燥除水,减压蒸除乙酸乙酯后经精馏得到对氟苯甲醛。反应式如下:ClHCHCl对氟甲苯N-氯代丁二酰亚胺对氟二氯苄CHCl,+H,O-CHO对氟二氯芊水对氟苯甲醛该氯化反应避开气体原料氯气,改用固体原料N-氯代丁二酰亚胺,反应条件温和,操作更简单安全;N-氯代丁二酰亚胺的投料量直接影响二氯取代物的生成量,当N氯代丁二酰亚胺的投料量较少时优先生成一氯芊取代物,随着N氯代丁二酰亚胺的投料量增加,一氯取代物则会继续进行反应生成二氯苄取代物;为了保证目标产物二氯苄取代物的最大生成量,需要精确控制N-氯代丁二酰亚胺
15、的投料量,生产中采用质量流量计、流量定值控制仪等仪器实现对反应釜各物料加人量的控制,确保各物料加人量误差 1%,保证各物料配比稳定,进而增加目标产物的生成量,提高反应收率。专利CN106748686A10公开了一种对氟甲苯连续氧化制备对氟苯甲醛的方法,具体合成步骤:1)室温下将底物对氟甲苯和部分羧酸溶剂以体积比1:1搅拌混合均匀,将氧化剂和部分羧酸溶剂以体积比1:1混合均匀,然后将金属络合物混合倒人对李庆慧等氟甲苯的制备与应用进展2024年第1期31氟甲苯-羧酸溶液中,将钠盐倒入双氧水-羧酸溶液中,通过所需的反应时间计算得出两种物料的不同流速,分别经计量泵连续打入管式反应器中,经预热混合后进入
16、反应区进行反应,反应温度由外部循环换热系统进行控制;2)通过调节流速及计重的方法控制反应物料物质的量比,通过改变管式反应器的管道内径为0.5 15.0 mm、体积为2 5 7 50 mL,控制物料混合反应的停留时间为6 0 18 0 0 s,在反应完成后,产物从反应器末端流出进人收集罐,产物精馏分离,未反应的对氟甲苯循环反应,产物对氟苯甲醛精馏纯化后收集,目标产物对氟苯甲醛的收率可达8%6 0%。反应式如下:H,0,为氧化剂CH,HCHO醋酸为溶剂,催化剂对氟甲苯对氟苯甲醛以对氟甲苯为原料制备对氟苯甲醛,在规模化生产上仍主要采用间歇釜批次生产,对于生产设备要求极高,并且大量使用催化剂,副反应增
17、多,造成目标产物选择性、产率低,而利用特定结构的连续流管式反应器进行对氟甲苯的连续氧化合成对氟苯甲醛,可多方面解决现有工艺技术的诸多不足。2.2合成芳基硼酸芳基硼酸是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的Suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好,各种化学官能团在反应中不发生变化,反应条件温和且产率高,是形成C一C键的重要途径。芳基硼酸在有机合成反应如CO键、CN键、CS键的形成中有非常重要的应用。此外,在生物学、材料科学及医学研究中,芳基硼酸已被广泛应用于糖类的传感器、酶的抑制剂及核苷和糖类的运输载体等。专利CN11
18、1961073BI公开了一种芳基硼酸的连续化合成方法,用四氢呋喃检测反应设备,在检测体系含水量合格后将第一级PFR(平推流反应器)和第二级PFR外浴降温至-7 0 -6 0,开始进料。对氟甲苯和二异丙基氨基锂在第一级 PFR中进行连续锂化反应,得到锂化中间体,将生成的锂化中间体连续输人第二级PFR中与硼酸三乙酯进行连续硼酸化反应。通过PAT(过程分析技术)在线监测,实时调整各物料的进料速率和比例。对氟甲苯、二异丙基氨基锂与硼酸三乙酯物质的量比为1.0:1.4:1.6,锂化反应时间为5min,硼酸化时间为10 min,反应完毕后,反应体系在CSTRs(连续搅拌反应装置)中用盐酸进行连续淬灭,再在
19、连续萃取装置中用甲基叔丁基醚作为萃取剂进行萃取分液,得到第一水相和第一有机相,将第一水相用甲基叔丁基醚进行连续萃取分液,得到第二有机相,将第一有机相和第二有机相连续输人薄膜蒸发器中进行连续薄膜浓缩,得到浓缩液和蒸出溶剂。蒸出溶剂可以回收套用于连续萃取步骤,浓缩液输人混合悬浮混合排料连续结晶器中,同时加人正庚烷进行连续析晶过程,再进行分离得到目标产品。同时将第二水相在另一个CSTRs中连续调pH至6 9 后直接转交污水站处理。由对氟甲苯合成2 氟-5甲氧基苯硼酸,收率为8 8%,HPLC(高效液相色谱)纯度9 9%,且单项杂质0.15%。反应式如下:1.二异丙基氨基锂FCH3FCH,2.硼酸三乙
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