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重组蛋白多肽药物生物等效性研究与探讨

高红梅

摘 要： 目的：重組蛋白多肽药物生物等效性研究的必要性、可行性和方法学的发展概况和实例探讨；方法：利用生物等效性评价的方法以研究ELISA测定为例，生物等效性对于生物药物和化学药物同等重要，也可采用生物检测法测定活性浓度；结果与结论：对市场较为常见的rhIL-11生物等效性比较和不同免疫分析法测定ELISA灵敏度与测定范围比较，结果仿制药的生物等效性灵敏度、测定范围均符合相关标准。
关键词： 生物等效性；重组蛋白或多肽；ELISA
随着我国经济建设的不断深入，医药产业出现了新的格局态势，新品种、新生产物不断产生，仿制药作为其中重要的一个产物，不得不引起有关部门的高度重视，因此，我国出台了关于仿制药品的法律规定，即《仿制药品管理条例》其中对方只要的生物等效性、评价方法等做出了严格的规定。本文以研究的目的是重组蛋白多肽药物生物等效性研究的必要性、可行性和方法学的发展概况和实例探讨，利用生物等效性评价的方法以研究ELISA测定为例，生物等效性对于生物药物和化学药物同等重要，也可采用生物检测法测定活性浓度，并对市场较为常见的rhIL-11生物等效性比较和不同免疫分析法测定ELISA灵敏度与测定范围比较。
1、重组蛋白多肽药物生物等效性发展现状
FDA将重组蛋白多肽药物生物等效性定义为：相对生物等效性、生物利用度的评价涉及到的比较一个参比品（R）与受试品（T）是否一致，决定因素在于比较仿制药品和参比药品、临床实验药品和上市药品、生产工艺或标准改变前后的各项指标。生物等效性、生物利用度密不可分但是生物等效性也会依附于某个标准（预先设定生物等效性），所以需要计算、评估、判断生物药物可信区间。Fathiroudsari M 等[1]研究表明：大肠杆菌生产的rerelease通常是由大长歌杆菌产生的，没有寡糖侧链、清除率较低，当除去糖基化和指状结构区后，Krigle 2和纤维蛋白的结合增强了，并且很好地加强了纤维蛋白选择性。现将GI公司、深圳百泰生物药业有限公司、上海永日药品贸易公司、北京医进生物技术（有限）公司的rhIL-11（血小板生成素）的生物等效性对比结果如下表1。
2、重组蛋白多肽药物生物等效性研究方法
重组蛋白多肽类生物药的生物等效性研究必须建立专属性、高灵敏的测定方法，常用方法有三种：生物测定与免疫学分析法、同位素标记法和物理化学分离法。在常规研究中选用一种或几种方法并用的分析手段，以期得到完整精确的数据。Hill D E等[2]学者研究表明，同位素标记法可以取得良好的临床效果，但是在实际应用中多选择生物测定与免疫学分析法。
2.1 建立专属性高灵敏的方法学 建立可行可靠的QC（检测质控样品），目的是检测方法的有效性，主要考察指标是最低定限量、特异性试验、线性范围、精密度、标准曲线、样品稳定性试验和准确度检查等。
2.2 生物测定与免疫分析方法 ①酶联免疫吸附测定（ELISA），是最常见的测定抗原的方法，通常采用“夹心饼干”免疫技术，最终可以测得未知样品的抗原浓度和生成标准曲线。②高灵敏度（HS）-ELISA法，灵敏度很高，容易将还原型NADP脱磷酸（底物存在）产生还原型NADH，而NADH可以成为辅助因子，进而组成新的酶系统。③化学发光ELISA法，应用“夹心饼干”技术将被测抗原特异的单抗预包被在微孔板上，含被测抗原的标准品和样品加入孔内，促进抗原与固化抗体结合。现将不同免疫分析方法测定ELISA灵敏度和测定范围比较如表1。
3 结果与结论
目前，建立对仿制重组蛋白多肽药物的生物等效性评价是科学研究的主要方向，仿制药与化学药品有很多相同之处，对于某些仿制药除了浓度要求外还有生物等效性的要求。通过本文对市场较为常见的rhIL-11生物等效性比较和不同免疫分析法测定ELISA灵敏度与测定范围比较，结果仿制药的生物等效性灵敏度、测定范围均符合相关标准。生物制品与化学药品的的差别在于生物活性、免疫学测定方法精密度较低，化学药品在测定时高效液相色谱法测定误差较大，所以要达到生物等效性需要采集样本数量更多。
参考文献
[1] Fathiroudsari M， Akhaviantehrani A， Maghsoudi N. Comparison of Three Escherichia coli Strains in Recombinant Production of Reteplase[J]. Avicenna Journal of Medical Biotechnology， 2016， 8（10）：166-168.
[2] Hill D E， Vasdev N， Holland J P. Evaluating the accuracy of density functional theory for calculating 1 H and 13 C NMR chemical shifts in drug molecules[J]. Computational & Theoretical Chemistry， 2015， 1051：161-172.endprint
科学与财富2017年30期
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