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薄型子宫内膜的治疗新进展研究

阮丽君 吴红恩
【摘  要】虽然辅助生殖技术日趋成熟，但是薄型子宫内膜患者的临床妊结局不良。薄型子宫内膜定义尚无定论。目前临床上对于薄型内膜的治疗方式众多，主要包括病因治疗、药物治疗、再生医学治疗及中医药治疗等，而再生医学治疗手段仍处于研究阶段，中医治疗在部分研究中效果良好。虽然目前国内外提出了各种增加子宫内膜厚度的方法，但这些干预措施的实际价值仍然存在争议，期待更为成熟而有效的方案，以提高薄型子宫内膜患者的妊娠率及活产率。
【关键词】薄型子宫内膜;定义;病因;评估;药物治疗;内膜轻创术
R197      A      1672-3783（2020）07-0286-01
辅助生殖技术的发展为多数不孕患者解决了烦恼，但目前对薄型子宫内膜不孕患者尚缺乏有效的、公认的治疗措施，很多病人由于子宫内膜过薄而不得不取消周期。子宫内膜功能不全影响大约1%的不孕妇女，目前仍然没有标准的治疗方案来改善这些患者的生育[1]，所以该病成为辅助生殖技术中胚胎植入困难的一个重要原因。目前，“薄型子宫内膜”的治疗仍然是一个挑战，需要进一步的研究来阐明其发生机制并优化其治疗，现拟从薄型子宫内膜的中西医结合治疗来总结其研究新进展。
2.薄型子宫内膜的治疗
2.1.归因治疗
对于存在明确病因的薄型子宫内膜患者，首先进行病因治疗，如存在宫腔粘连者，首先进行宫腔镜下宫腔分离手术，术后給予放置宫腔支架或者宫腔球囊，同时给予雌孕激素序贯疗法;对于子宫内膜结核患者，先进行正规的抗结核治疗。
2.2药物治疗
2.2.1粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）
人类子宫内膜上表达粒细胞集落刺激因子的mRNA及受体，并且随月经周期发生变化。G-CSF的宫内输注一般是在取卵的当天或胚胎移植前5天进行，G-CSF可能会增加难治性薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度。子宫内膜厚度在宫腔输注G-CSF的72小时后得到改善。在冻融胚胎移植（Frozen-thawed embryo transfer，FET）术中采用促排加G-CSF宫腔灌注内膜周期方案较人工周期方案具有更显著优势，能有效提高胚胎种植率及临床妊娠率，有推广应用价值。
2.2.2再生医学
干细胞具有多向分化潜能，目前已用于多项遗传性疾病、缺血性心肌病、血液系统疾病的治疗。
2.2.2.1富血小板血浆（ platelet-rich  plasma，PRP）
富血小板血浆为自体全血经离心后得到的血小板浓缩物，其血小板含量平均为全血的4-5倍。PRP可以促进薄型子宫内膜患者的子宫内膜生长。经宫腔注射自体PRP可以刺激和加速子宫内膜的再生和修复，同时减少小鼠受损子宫内膜的纤维化。
2.2.2.2脂肪来源的基质细胞（adipose tissue-derived stromal cells，ADSCs）
脂肪来源的基质细胞在体外可以大量培养，可分化为成骨细胞、软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞。由于这种基质细胞的多能性，我们称之为ADSCs。
2.2.2.3骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）
骨髓间充质干细胞具有多向分化潜能，能促进间充质组织的再生，如：骨、软骨、肌肉、韧带、肌腱、脂肪及基质等组织。
2.2.2.4脐带血间充质干细胞（human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal stem cells，hUC-MSCs）
间充质干细胞具有自我复制、多向分化、支持造血以及免疫调控等特性。人脐带间充质干细胞移植可能通过诱导作用和免疫调节特性改善子宫内膜的容受性，成为薄型子宫内膜治疗中理想的种子细胞，同时为治疗临床疑难杂症开拓更广阔的应用前景。
2.3雌激素
雌激素作用广泛，它可促使子宫肌层细胞增生肥大，肌层变厚，增加血运，维持和促进子宫发育，使子宫内膜腔上皮、腺体及间质细胞増殖，同时还能增加孕激素受体，为子宫内膜转变为分泌期做准备。使用雌激素治疗薄型子宫内膜可以缩短预处理时间，经雌激素治疗后子宫内膜厚度可达到8mm以上，而治疗的有效性取决于雌激素持续使用的时间。由于薄型子宫内膜对药物反应不良而反复植入失败，有学者提出在传统的控制性超促卵之前延长雌激素的补充时间可能可以提高妊娠成功率[2]。
2.4他莫昔芬（tamoxifen，TAM）
他莫昔芬存在Z型和E型两种异构体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。在不同的靶器官发挥作用也不同，在乳腺主要表现为拮抗雌激素，而在子宫内膜则表现为雌激素激动的作用。2.5克罗米芬（clomiphene，CC）
克罗米芬是促排卵的一线用药，然而它的副作用是干扰子宫内膜生长。有学者试用改良的CC治疗方案来预防接受CC治疗的患者的内膜过薄。该方案为用一半的常规剂量（25mg 每天，用5天，月经周期的第5-9天给药）或提早给药（50mg每天，用5天，月经周期的第1-5天给药）。
2.6芬吗通
芬吗通为雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，一般应用于自然或术后绝经所致的围绝经期综合症。对于薄型子宫内膜患者，可以在阴道放置芬吗通，它能改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率、胚胎着床率和活产率，临床结果更令人满意。
2.7绒毛膜促性腺激素
人绒毛膜促性腺激素是辅助生殖技术中常用的扳机药物，分泌期子宫内膜上可表达HCG受体。对于因为薄型子宫内膜而体外受精-胚胎移植失败的患者，在月经周期的第8天开始肌注HCG针150IU直到子宫内膜厚7mm再停用，发现在原方案的基础上加用HCG针肌注是有效的治疗方案，能显著改善患者子宫内膜的厚度和妊娠结局。
2.8促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）
促性腺激素释放激素由下丘脑分泌，刺激或抑制垂体促性腺激素的分泌，有相当的活性潜能。在黄体期使用GnRH-a支持的患者中子宫内膜厚度、雌二醇水平和孕酮水平显著提高。
2.9西地那非阴道凝胶（sildenafilcitrate）
枸橼酸西地那非是一种对环磷酸鸟苷（Cyclic guanosine monophosphate，cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（Type5 phosphodiesterase，PDE5）选择性抑制剂，其释放的一氧化氮能够激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平增高，使血管平滑肌松弛，增加子宫内膜血流，以利于子宫内膜生长。
2.10生长激素（growth hormone，GH）
生长激素是由腺垂体分泌的一种多肽激素，人类子宫内膜上含有GH的受体，GH通过直接作用于内膜上的GH受体或诱导类胰岛素一号增长因子（Insulin-like growthfactors one，IGF-1）的产生而间接发挥作用。
2.11维生素E（vitamin E）
维生素E是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，能够增加雌激素水平，提高生育能力。维生素E可改善子宫内膜腺上皮生长，血管发育和血管内皮生长因子蛋白表达，可改善RA-RI和EM，可用于患有薄型子宫内膜的患者。
2.12小剂量阿司匹林（aspirin）
阿司匹林是解热镇痛类药物，具有扩张血管、抑制血小板聚集的作用。
总之，排卵前期子宫内膜的厚度和容受性被认为是成功妊娠的基本要求之一。目前还有许多有关治療薄型子宫内膜的报道，但其疗效均需进一步的临床观察证实。如何提高薄型子宫内膜患者的临床妊娠率，是妇产科医生面临的严峻挑战。目前关于薄型子宫内膜治疗方法的研究较多，但其研究范围均较小，缺乏大规模的验证，且目前缺乏统一的诊断标准及治疗后效果评价标准，这也限制了研究的开展及深入。因此，对薄型子宫内膜的研究仍需要大量的工作，将成为生殖领域研究的热点及难点问题。
参考文献
[1] 陈娟文，周颖娴，陈丹霞.不同内膜准备方案对薄型子宫内膜FET周期中子宫内膜厚度及妊娠结局的影响[J].白求恩医学杂志，2017，15（1）：58-59.
[2] 常亚杰，张晓莉，杨星，等.富血小板血浆促子宫内膜增殖对妊娠结局的影响[J].实用妇产科杂志，2016，32（6）：445-447.
[3] 贺桑，卢永娟，黄向红，等.人脐带间充质干细胞移植对大鼠薄型子宫内膜的治疗作用[J].中国医学前沿杂志，2016，8（9）：67-69.
基金
中华预防医学会科研项目（20181180）

-全文完-