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老年人群高脂血症的治疗策略研究进展

刘桂萍　张国领
[摘要] 高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，且随着年龄增加其发病风险增加。积极治疗高脂血症对老年人群动脉粥样硬化性心血管疾病的防治具有重要意义。老年人群的生理特点和高脂血症的分布特征与年轻人群不同，在治疗高脂血症时，老年患者应强调依据动脉粥样硬化性心血管疾病发病危险，采取不同的治疗方式、治疗强度、治疗方案、治疗目标，以确保治疗的有效性和安全性。
[关键词] 老年人群；动脉粥样硬化性心血管疾病；高脂血症；血脂管理
[] R589.2 [] A [] 1673-7210（2017）05（c）-0055-04
[Abstract] Hyperlipidemia is an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease， and the risk increased with age. Active treatment of hyperlipidemia has great significance for the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease in the elderly people. The physiological characteristics and the distribution characteristics of hyperlipidemia in the elderly people are different from those of the young people. In the treatment of hyperlipidemia， elderly patients should be emphasized on adopting different treatment methods， treatment intensity， treatment plan and treatment goals， on the basis of atherosclerotic cardiovascular disease risk， in order to ensure the effectiveness and safety of treatment.
[Key words] Elderly people； Atherosclerotic cardiovascular disease； Hyperlipidemia； Lipid management
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是目前威胁全球人类健康的首要致死和致残原因。高脂血症不但是ASCVD的独立危险因素，而且其导致ASCVD的风险随着年龄增加呈指数增加。降脂治疗是防治动脉粥样硬化、预防心脑血管事件和降低死亡率的重要干预措施。据统计，死于ASCVD的患者中80%以上为年龄>65岁的老年人，足以证明老年人是ASCVD的高危人群。我国已进入老龄化社会，老年人口总数已突破2亿，并仍以每年1000万的速度在增长。因此，积极治疗高脂血症对老年人群ASCVD的防治具有重要意义[1-3]。我国目前老年人群的定义是≥60岁，高龄老年人群的定义是≥80岁，因为该类人群的生理特点和疾病病理特点与年轻人群不同，其高脂血症的治疗应结合人群特点开展个性化治疗方案[4-8]。本文根据国内成年人和老年人血脂异常防治的相关指南和专家共识，结合临床工作经验进行综述，以期为老年人群以及高龄老年人群高脂血症的治疗提供有益参考。
1 总体危险评估
全面评价ASCVD总体危险是血脂异常治疗决策的必要前提，依据ASCVD发病危险采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略，有助于临床医师和临床药师针对多重危险因素，制订出个体化的治疗方案，从而最大程度降低患者ASCVD总体危险。关于ASCVD发病危险的评估方法和危险分层的标准，最新国内血脂异常防治指南已经明确[9]，但需要强调的是，临床医师和临床药师应特别关注冠心病及其等危症、高血压、其他心血管危险因素，包括年龄、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、超重、早发缺血性心血管病家族史等，以利于早期识别ASCVD高危个体，并进行积极干预[10-15]。
2 生活方式干预
饮食结构及生活方式对血脂异常的影响是明确的，饮食治疗和生活方式改善是治疗血脂异常的基本措施，老年人群也应遵循这一原则，包括坚持合理饮食、适当运动、控烟限酒、保持体重等。应鼓励所有血脂异常的老年患者调整饮食结构，采取健康的生活方式，但如何减轻体重和运动需根据患者自身情况而定，不提倡老年人过分严格控制饮食和过快减轻体重。尤其重要的是，一定要向老年患者宣传正确的理念，即生活方式干预是一种最佳成本、最佳效益比、最佳风险获益比的治疗措施[16]。
3 调脂药物选择
目前，国内临床上可供选择的调脂药物主要分为两大类：主要降低胆固醇的药物和主要降低三酰甘油（TG）的药物[17]。
3.1 主要降低胆固醇的药物
包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调脂药。
他汀类：常用药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀，血脂康胶囊调脂机制类似他汀，其作用机制是能有效抑制胆固醇合成，加速低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解，适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD患者。
胆固醇吸收抑制剂：常用药物依折麦布，其作用机制是能有效抑制肠道内胆固醇的吸收，主要适用于高胆固醇血症，常与他汀类联合应用。
普罗布考：作用机制是能通过影响脂蛋白代谢，使LDL-C經非受体途径清除，主要适用于高胆固醇血症。
胆酸螯合剂：常用药物包括考来烯胺、考来替泊、考来维仑，其作用机制是能阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收，主要适用于高胆固醇血症。
3.2 主要降低TG的药物
包括贝特类、烟酸类。
贝特类：常用药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特，其作用机制是通过激活过氧化物酶增殖物激活受体α和激活脂蛋白酶而降低血清TG水平和升高HDL-C水平，主要适用于以TG增高为主的高脂血症。
烟酸类：常用药物烟酸，其作用机制是抑制脂肪组织中激素敏感脂肪酶活性，减少游离脂肪酸进入肝脏和降低极低密度脂蛋白（VLDL）分泌，主要适用于以TG增高为主的高脂血症，常与他汀类联合应用。
4 他汀治疗方案
近年来，他汀类药物作为最强的调脂药物，成为各国血脂异常管理指南推荐的主要治疗措施。大量的循证医学证据充分证实，老年人群使用他汀治疗能显著改善预后，长期应用具有安全性和耐受性[18]。
鉴于我国老年人群整体血脂水平大多属于中、低程度增高，部分甚至非常接近正常值，国内血脂异常防治指南强调老年人应使用中等剂量及以下的他汀类药物，不推荐使用大剂量他汀。对于不能耐受他汀类药物的老年患者，可考虑更换不同种类的他汀类药物或减少他汀类药物剂量或隔日小剂量服用他汀类药物[19]。
老年患者使用他汀类药物的种类和剂量，要视其病情稳定性而定，遵从个体化原则，重视整体管理，同时考虑患者的预期寿命、对他汀的反应和整体生活质量。对血脂水平高的急性冠脉综合征（ACS）患者，可以选择较强效的他汀尽快使血脂达标；对稳定的冠心病患者或需要进行心血管疾病一级预防的患者，若基线LDL-C水平不太高，应考虑从中等剂量甚至低剂量他汀开始治疗，逐渐增加剂量，而且应选择老年人可长期耐受的他汀，以利长期坚持，体现获益；若患者为混合型高脂血症，则涉及他汀类药物与贝特类药物联合，这可能会增加药物相互作用，导致更多不良反应发生[20]。
唯一一项针对高龄老年人的他汀研究即PROSPER研究，是普伐他汀的随机、双盲、对照研究，该研究为高龄老年人心血管疾病一级和二级预防提供了非常宝贵的临床证据，证实普伐他汀显著降低老年人心血管事件风险，且对老年人认知功能无不利影响，其延长期随访则进一步消除了对他汀应用与肿瘤风险的担忧，证实普伐他汀不增加肿瘤风险，并且心血管获益持续存在。因此，对老年人群，普伐他汀是一种非常有效、安全的他汀类药物。
使用他汀类药物治疗达标后，应坚持长期用药，可根据血脂水平调整剂量甚至更换不同他汀类药物，如无特殊原因不应停药，主要是基于停用他汀类药物后可能导致血脂升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明显增加。
5 联合治疗方案
调脂药物联合应用的目的和优势在于提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。有观点认为，中国人群不适合选择强化他汀方案，联合治疗更适合中国人群，这将可能是调脂治疗的一个重要发展方向。他汀类药物作用肯定、不良反应少、获益确切，临床上常选用一种他汀与另一种其他作用机制的调脂药物组成联合治疗方案，应用最多的是以下两种方案[21]：
他汀与依折麦布联合：从作用机制方面来看，这两种药物分别影响胆固醇的合成与吸收，可以起到良好的协同作用。多项临床研究证实，不同他汀与依折麦布联合具有良好的降脂和长期获益效果。对于采用中等强度他汀治疗血脂水平仍不达标或不耐受的患者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗。
他汀与贝特类联合应用：从作用机制方面来看，这两种药物联合应用能更有效降低LDL-C和TG水平，同时升高HDL-C水平。既往临床研究提示，他汀与贝特类联用使高甘油三酯血症患者心血管获益确切。对于高甘油三酯血症或不伴有低HDL-C水平的混合型高脂血症患者，尤其是合并有糖尿病、高危心血管疾病、代谢综合征患者，经他汀治疗后TG或HDL-C水平仍不达标者，可考虑中/低强度他汀与小剂量贝特类联合治疗。
6 降脂治疗目标
血脂异常尤其是LDL-C升高是导致ASCVD发生、发展的关键因素，国内外血脂异常防治指南均推荐以LDL-C为首要干预靶点，将非HDL-C作为次要干预靶点。
《血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识（2015年）》推荐的降脂治疗目标如下：
ASCVD：LDL-C<1.8（70）mmol/L（mg/dL），非HDL-C<2.6（100）mmol/L（mg/dL）；糖尿病+高血压或其他危险因素：LDL-C<1.8（70）mmol/L（mg/dL），非HDL-C<2.6（100）mmol/L（mg/dL）；糖尿病：LDL-C<2.6（100）mmol/L（mg/dL），非HDL-C<3.4（130）mmol/L（mg/dL）；慢性肾脏疾病：LDL-C<2.6（100）mmol/L（mg/dL），非HDL-C<3.4（130）mmol/L（mg/dL）；高血压+1项其他危险因素：LDL-C<2.6（100）mmol/L（mg/dL），非HDL-C<3.4（130）mmol/L（mg/dL）；高血压或3项其他危险因素：LDL-C<3.4（130）mmol/L（mg/dL），非HDL-C<4.1（160）mmol/L（mg/dL）。
对于LDL-C基线较高的老年患者，如果标准降脂治疗3个月后，LDL-C仍难以降至基本目标值，可将LDL-C至少降低50%作为治疗目标，极高危老年患者可将LDL-C从基线降低30%作为治疗目标，高龄患者可不做特别推荐。
7 药物相互作用
实际上，在疾病诊治的所有领域，老年人群都具有特殊性，因此我国血脂异常防治指南建议将其作为特殊人群进行管理。因为老年人群生理变化导致肝肾功能减退，极易出现药物治疗相关不良反应，在疾病特点上也与年轻人群不同，有些高龄老年人可能存在严重病变而不自知，合并多种疾病、联合多种药物治疗的情况也比较多。对老年人尤其是高龄老年人，给予降脂药物可能会与患者正在服用的一些药物发生相互作用，一方面可能会增加药物不良反应即所谓的毒性作用，另一方面也可能影响药物的疗效，因此在老年人中格外強调药物相关不良反应有着非常重要的临床意义[22]。
他汀类药物是血脂管理中最重要的一类药物，不同他汀有各自的代谢特点。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经肝脏细胞色素CYP450（P450）3A4代谢，氟伐他汀主要经CYP450 2C9代谢，瑞舒伐他汀90%以原形排泄，约10%经CYP450 2C9代谢，普伐他汀、匹伐他汀不通过CYP450 3A4代谢，不同代谢途径的他汀联合用药时会影响药物之间的相互作用。
经CYP450 3A4代谢的他汀类药物，与CYP450 3A4抑制剂联合应用时可能增加不良反应发生的风险，甚至增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险，这类CYP450 3A4抑制剂临床常用的包括大环类脂类抗生素（如红霉素、克拉霉素）、吡咯类抗真菌药（如奈法唑酮、伊曲康唑）、利福平、贝特类降脂药、环孢素、他莫昔芬、胺碘酮、华法林、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、卡维地洛、西咪替丁、质子泵抑制劑等。
老年人常发生感染相关疾病，通常选择如阿奇霉素等大环内脂类抗生素，克拉霉素则是胃幽门螺杆菌阳性患者的常用药物之一，西咪替丁、质子泵抑制剂是老年患者消化系统常用药物，华法林、钙离子拮抗剂、胺碘酮、维拉帕米、地尔硫卓、卡维地洛是老年患者心血管系统常用药物，贝特类降脂药是常用联合降脂药物，这些药物与他汀类联合应用时，应高度警惕不良反应的发生。因此，对老年患者，要询问其正在服用的其他药物种类，以选择适当的他汀类药物。
8 药物不良反应
老年人使用他汀类药物最主要的不良反应是肌损害和肝功能异常。肌损害的易发因素包括高龄、女性、多系统疾病、多种药物联合、大剂量他汀等[23]。肝损害的易发因素包括合并重度肝病、联合用药、大量饮酒等[23-26]。
当老年人使用他汀降脂治疗时出现乏力、肌痛等肌肉症状伴有肌酸激酶（CK）升高时，应首先考虑为他汀类药物的副作用，可换用不同类型的他汀或减少原有他汀的剂量，并监测症状及肌酶的变化，同时还应除外其他原因所致的肌肉症状（如创伤、剧烈运动、甲状腺功能低下、感染、原发性肌肉病变和老年骨关节病等）。在使用他汀过程中出现肌肉症状，不管是否伴有CK升高，都应积极寻找原因，并密切观察病情变化。发生CK明显升高超过正常上限5倍以上，应停止他汀治疗。
虽然肝功能异常是他汀类药物的常见不良反应，但慢性肝病和非酒精性脂肪肝患者均可安全使用他汀类药物治疗。慢性肝病或代偿性肝硬化患者，并非使用他汀的绝对禁忌证，但失代偿性肝硬化和急性肝功能衰竭的患者禁用他汀类药物。实际上，老年人使用常规剂量他汀时，很少发生肝功能损害，即使发生血清转氨酶升高，若不超过正常上限的3倍，一般不需要停药，减少用药剂量或停药后即可恢复至用药前水平，若转氨酶升高超过正常上限的3倍以上，应立即停药。
老年高脂血症患者使用他汀类药物时，应严密监测不良反应，及早发现、及时减量和适时停药是防避免发生肌损害和肝损害的关键。
对于老年高脂血症患者，他汀类药物导致慢性肾脏疾病（CKD）、新发糖尿病、认知功能障碍等不良反应的风险也不容忽视，治疗过程中应关注肾功能变化、血糖及糖耐量变化、神经系统症状等，必要时停药观察和及时评估。
总之，鉴于老年人群的特殊性，在进行高脂血症的治疗时，应根据患者心血管病的危险分层及个体特点、患者的整体状况和合并用药情况，充分考虑降脂治疗的利弊，制订个体化的治疗方案，积极稳妥地选择合理的治疗药物，并密切监测不良反应，以达到改善生活质量、降低死亡率和减少心血管事件的目的。
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