阿帕替尼在治疗胃癌中的研究现状与进展.docx

阿帕替尼在治疗胃癌中的研究现状与进展 董中毅【摘 要】阿帕替尼是我国批准首个针对晚期胃癌的口服抗血管生成药物，随着临床上的广泛使用，深入了解其作用机制和不良反应并寻找合适的治疗方法已成为急需解决的问题。该文章旨在总结阿帕替尼治疗胃癌的机制、安全性和药物间的相互作用，为其将来进行个性化治疗而提供经验和思路。【关键词】胃癌;阿帕替尼;不良反应;作用机制R730.5 A 1672-3783（2020）07-0064-01改革开放后经济飞速发展，人民生活日益改善，医疗服务能力的提升使得人均寿命显著延长。但一些富贵病如胃癌等疾病在人群中的发病率逐渐增高，据统计每年新增胃癌病例90多万例，且90%的患者处于中晚期。胃癌目前已是世界上第五大最常见的癌症，也是第三大与癌症有关的死亡原因，在东欧、东亚和南美洲发病率较高1。尽管胃癌的早期诊断、预后和治疗策略有所改善，在化疗方案和靶向治疗方面取得了一定的进展，但生存率仍让人失望，5年生存率小于10%2。对处于胃癌初期或进行手术后的病人，开展放疗是很好的控制疾病的手段。但对于晚期胃癌，治疗手段一般以细胞毒性化疗为主，一线和二线化疗已经被证实显著的提高了晚期或转移性胃癌的生存率3，但化疗仍存在有效率低，持续时间短等问题，到目前为止仍然没有标准的治疗方法和药物作为三线治疗。近年来，分子生物学技术的发展帮助人们进一步揭开了肿瘤发病机制的面纱，在此基础上研发出了分子靶向药物。2014年12月，国家食品药品监督管理局批准了阿帕替尼用于治疗二线化疗失败的晚期胃癌患者，成为全球第1个治疗胃癌的小分子靶向药物，这为陷入绝望的患者带来了新的生机。癌症的发生和发展是一个复杂的过程，早在20世纪70年代，佛克曼首次报道了血管生成在肿瘤生长中起到关键作用4。肿瘤细胞本身和肿瘤微环境在肿瘤血管生成中起着重要作用，细胞自分泌或旁分泌的细胞因子如血管内皮生长因子（VEGF）信号通路可促进肿瘤增殖和抑制凋亡，在各种类型的肿瘤中已发现了共存的VEGF与其受体5。这些细胞通过改变血管生成的表型转换促进胃癌的发生。肿瘤的发生和扩散均依赖于为肿瘤持续生长提供营养和氧气的新血管，肿瘤细胞可以支持内皮细胞的血管生成，内皮细胞也可以通过释放细胞因子等来促进肿瘤增殖2。一般来说，促血管生成和促癌途径相互关联，且这种联系可以通过对血管生成和增殖途径的联合治疗清楚地观察到，如 VEGF，EGFR和stat3介导的途径6。生长中的癌细胞通过分泌血管内皮生长因子及其受体到内皮细胞的外表面，内皮细胞被血管内皮生长因子信号通路激活，引起生长和迁移，从而促进肿瘤血管生成。因此，阻断相关的血管生成可以诱导肿瘤进入休眠状态。阿帕替尼是一种小分子新型口服靶向药物，它通过抑制VEGF与VEGFR-2的结合和VEGFR-2的自磷酸化，从而发挥作用机制，进一步减弱下游信号通路，从而控制肿瘤的生长。而高血管内皮生长因子表达是胃癌的特征之一，故阿帕替尼用于治疗胃癌拥有美好的前景。此外，血小板衍生生长因子、干细胞因子受体的活性以及转染过程中的重排，也可被高剂量的阿巴替尼抑制7。作为一种抗血管药物，阿帕替尼主要攻击肿瘤内皮细胞而非肿瘤本身，这些内皮细胞有着较为稳定的遗传，且同种性强，故药物可直接与其相互作用，从而提高药效，降低耐药性，一定程度上减少了副作用，顯著提高了对两种或两种以上化疗药无效的晚期胃癌患者生存期和无症状生存期8。阿帕替尼的具体作用机制和使用方法仍值得研究和探讨，过去几年中已有不少实验室解答了其对胃癌中的影响。胃癌发生和发展的重要机制之一是慢性炎症。白细胞介素-17是一种不可忽视的促炎因子，它主要由TH17细胞分泌，并介导了先天和后天免疫，不仅在自身免疫性疾病中发挥作用，对病原微生物具有防御作用，而且还促进肿瘤血管生成，在肿瘤的发生、生长和转移中发挥重要作用9。在进展期胃癌患者的外周血中，IL-17水平高于早期胃癌患者。 因此，推测IL-17的过度表达可能与胃癌的进展有关。在使用阿帕替尼一个疗程后，血清IL-17出现了明显的下降，其诱导的 IL-17下调是抑制肿瘤血管生成的结果。阿什沃思博士于1869年首次发现循环肿瘤细胞，被原发或转移肿瘤释放入血液循环中，这些细胞具有特异性抗原和遗传特性10。已有研究证实循环肿瘤细胞与胃癌的复发转移和预后密切相关11。在化疗前或化疗期间，循环肿瘤细胞水平较高的患者通常提示了较差的预后。在中晚期胃腺癌伴有肝脏和淋巴结转移的患者中，使用阿帕替尼治疗后，肝脏转移灶体积明显缩小，外周循环肿瘤细胞数值下降，其微循环收到了抑制，病人的无症状生存期得以延长。但是否以外周循环肿瘤细胞作为临床一线应用阿帕替尼的指征仍需更多的研究和讨论，目前对于该种类型的病例分析较少8。细胞自噬作用在一定条件下可以通过降解各型调节因子来促进或抑制细胞凋亡，而抑制自噬可以提高对其他试剂的反应12。值得惊喜的是，自噬作用已被报道可以用于抵抗酪氨酸激酶抑制剂在肺癌、甲状腺和膀胱癌中的耐药性，这不禁让我们思考其在胃癌中的作用。阿帕替尼通过上调自噬相关基因7（ATG7）的表达促进自噬活化，然而自噬抑制会增强阿帕替尼诱导的人胃癌细胞凋亡。通过circRNA测序和生物信息学的分析，研究人员发现circRACGAP1可抑制miR-3657的活性，进一步上调miR-3657的靶基因ATG7。在体内外，特异性的敲除circRACGAP1可抑制自噬使胃癌细胞对阿帕替尼敏感，从而提高阿帕替尼在胃癌中的抗肿瘤作用13。近年来，抗血管生成药物已广泛应用于治疗癌症、眼科疾病和克罗恩病等。随着使用的逐渐普及，越来越多的潜在毒性被实验员们挖掘出来，目前已经发现如高血压、中性粒细胞减少、手足综合征、蛋白尿等常见的3、4级不良反应还有部分抗血管药物的经典毒性如胃肠道穿孔，血栓栓塞等14。同时抗血管生成药物可导致血管发育不良，药物无法达到指定的区域或停留时间不够长，从而影响治疗的效果。此外阿帕替尼主要由细胞色素P450变异体CYP3A代谢，其口服生物利用度较差，单一口服给药和全身用药易被广泛代谢。阿帕替尼的治疗指数很窄，与CYP3A4基因的抑制剂或诱导剂同时使用会导致血浆抗癌药物浓度升高或降低，进而引起高血压、皮疹、腹泻等不良反应7。由于阿帕替尼面市時间较短，对其的研究还在不断开展，了解也在不断加深。进一步探索阿帕替尼的最佳用药方案，持续用药时间，不良反应的产生和治疗，早日实现其个体化治疗，为更多胃癌患者带来希望。参考文献1 Jim MA， Pinheiro PS， Carreira H， Espey DK. Stomach cancer survival in the United States by race and stage （20012009）： findings from the CONCORD-2 studyJ. Cancer. 2017;123（Suppl 24）：49945013.2 Hsieh HL1， Tsai MM1. Tumor progression-dependent angiogenesis in gastric cancer and its potential applicationJ. World J Gastrointest Oncol.， 2019， 11（9）：686-704.3 Takahari， Daisuke. Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancerJ. Gastric Cancer， 2017， 20（3）：395-406.4 Folkman J. Tumor angiogenesis： Therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285：1182-6.5 Gump JM， et al. Autophagy variation within a cell population determines cell fate through selective degradation of Fap-1J. Nat. Cell Biol. 2014， 16：4754.6 Liang G， Liu Z， Wu J， Cai Y， Li X. Anticancer molecules targeting fibroblast growth factor receptors. Trends Pharmacol Sci. 2012， 33：531541.7 Gao J， Ren H， Feng Z. Effects of multidose simvastatin co-administration on pharmacokinetic profile of apatinib in rats by UPLC-MS/MSJ.Xenobiotica. 2020， 19：1-6.8 Weikai Chen， Jianping Yu， Yanan Zhang. First-line application of apatinib combined with S-1 based on peripheral circulating tumor cell screening to treat advanced gastric adenocarcinoma： a case reportJ.Ann Transl Med.2019， 7（8）： 181.9 WangN，Yang J，LuJ.IL-17 gene polymorphism is associated with susceptibility to gastric cancer. Tumour Biol. 2014;35：1002510030.10 Plaks V， Koopman CD， Werb Z. Cancer. Circulating tumor cellsJ. Science 2013;341：1186-8.11 Uenosono Y， Arigami T， Kozono T， et al. Clinical significance of circulating tumor cells in peripheral blood from patients with gastric cancerJ. Cancer . 2013， 119：3984-91.12 Wang W， et al. Targeting autophagy sensitizes BRAF-mutant thyroid cancer to VemurafenibJ.J.Clin.Endocr. Metab. 2017， 102：634643.13 Ling Ma， Zhangding Wang， Mengyan Xie，et al. Silencing of circRACGAP1 sensitizes gastric cancer cells to apatinib via modulating autophagy by targeting miR-3657 and ATG7J. Cell Death Dis. 2020， 11（3）： 169.14 Roviello G， Polom K， Roviello F，et al. Targeting VEGFR-2 in metastatic gastric cancer：results from a literature-based meta-analysisJ. Cancer Invest. 2017;35：18794. -全文完-