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前列腺癌相关两种肿瘤标志物的研究进展 （1新乡医学院基础医学院河南新乡453000）（2解放军第三七一中心医院检验科河南新乡453000）【摘要】高迁移率族蛋白B1和前列腺特异抗原是前列腺癌相关的两种肿瘤标志物。本文就高迁移率族蛋白B1和前列腺特异抗原的结构，生物学效应及临床意义作一综述。【关键词】前列腺癌；高迁移率族蛋白B1；前列腺特异抗原R737.25A2095-1752（2015）05-0005-02ProstatecancerrelatedresearchprogressoftwokindsoftumorMarkersWangHui.BasicMedicalCollegeofXinxiangMedicalCollege,inHenanProvince,Xinxiang453000,China;HanLei.ThePeoplesLiberationArmy371thCenterHospital,inHenanProvince,Xinxiang453000,China【Abstract】HighmobilitygroupproteinB1andprostateprostatespecificantigenisrelatedtothetwokindsoftumormarkers.Inthispaper,thehighmobilitygroupproteinB1andprostatespecificantigenstructure,biologicaleffectandclinicalsignificance.【Keywords】Prostatecancer;HighmobilitygroupproteinB1;Prostatespecificantigen前列腺癌是老年男性常见的泌尿系恶性肿瘤，近年发病率直线上升且呈年轻化趋势1。残存肿瘤复发或转移是影响冷冻消融治疗远期疗效的重要因素，早期发现予以干预可提高生存率2-3，目前，尚无有效手段早期发现复发患者。近年来血清分子标志物的研究发展，逐渐发现了一些对前列腺癌诊断和预后预测有价值的标志物。高迁移率族蛋白B1,是一种存在于真核生物细胞内的非组蛋白染色体结合蛋白,参与多种生物学过程包括基因转录、修复、重组、分化和发展。新近研究表明它不但是一种转录因子和促生长因子,而且是一种重要的炎性细胞因子,并与肿瘤的发生、浸润、转移等关系密切,有很大的临床价值。1.高迁移率族蛋白家族早在20世纪60年代高迁移率族蛋白已由Johns发现，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。根据分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为HMGA、HMGB、HMGN3个家族4。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1含219个氨基酸残基,可分为3个功能区:N-末端富含带正电荷的赖氨酸,而C-末端富含带负电荷的天冬氨酸和谷氨酸5。2.HMGB1基因与蛋白质结构2.1人类HMGB1基因位于13q12染色体上。HMGB1基因包括5个外显子和4个内含子6。HMGB1基因有十分强大的TATA盒启动子，还包含一个沉默元件。因此，在一般环境条件下，HMGB1的表达量维持在基础水平7。2.2人类HMGB1的初级氨基酸序列中含有219个氨基酸残基。HMGB1蛋白由3个独特的结构域组成。其中A-box位于N-末端，进化高度保守；C-tail在羧基末端，包含30个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基，可参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力；B-box位于二者之间。HMGB1释放至胞外后，B-box是引起炎症反应的功能结构域，而A-box对B-box有一定的拮抗作用8。3.HMGB1的细胞生物效应3.1诱导炎性反应近年的研究发现，HMGB1是一种重要的晚期致炎因子，且较之TNF、IL-1等早期速发型炎性因子具有更重要的临床意义。机械损伤和坏死的细胞可将核内HMGB1释放至细胞外诱导炎性反应。凋亡细胞中组蛋白普遍乙酰化不足，所以凋亡细胞中HMGB1可与核小体紧密结合，不会被释放，也不会导致炎性反应；相反，如果抑制细胞内的脱乙酰作用，炎性反应就会发生9。内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放介导炎性反应。HMGB1也可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8，但不包括IL-10和IL-129。与LPS相比，HMGB1引起的TNF-分泌曲线呈明显的双峰型，峰值分别出现在3h和810h9，其意义对于延长和维持炎性反应起重要作用。人体检测发现，脓毒症患者血清HMGB1水平升高的程度与感染严重性相关。系列实验研究认为，HMGB1在中枢神经系统中可起到一种内生性致热源的作用，并且介导了中枢的炎性反应9。3.2参与肿瘤细胞生殖分化和迁移在晚期癌肿和分化差的非癌组织中，HMGB1mRNA的表达增强，但在分化较好的胃癌周围的正常组织表达并不增高。这提示HMGB1可能与细胞分化有关。Li等10报道HMGB1过表达预示前列腺癌根治术后预后差，是独立的根治术后生化无复发存活的预测因子，该研究证实前列腺癌细胞系中HMGB1高表达。胞外的HMGB1可以促进细胞的迁移，这一点在肿瘤细胞的入侵和转移过程中似乎尤为重要。将Lewis肺癌细胞注射于小鼠鼠皮下，给予HMGB1抗体可以抑制肿瘤细胞的转移11。4.临床意义随着对HMGB1研究的广泛深入,HMGB1可能成为多种疾病治疗新靶点，多项研究发现它在前列腺癌中高表达，并且和肿瘤形成、进展和转移相关，使其成为前列腺癌诊断和预后预测有价值的一种标志物。前列腺特异抗原是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种糖蛋白，直接分泌到前列腺导管系统内。正常的前列腺导管系统周围存在着血-上皮屏障，避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液中，从而维持了血液中PSA的低浓度。当发生前列腺癌时就破坏了血-上皮屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。前列腺非恶性病变如：前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留及前列腺按摩等可使PSA增高，但当致病因素消除后，大约一个月可趋于正常。癌症所造成的PSA升高是持久性的，而且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。5.如何区分良性和恶性的PSA升高5.1游离态PSA的应用在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在410ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分。PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合的PSA，表示为fPSA；血清总PSA以tPSA表示。目前应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用。参考值为0.16,即其比值0.15时,患前列腺癌的危险性增高。5.3PSA速度从现在的研究看，人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75ng/ml，一般不会患有前列腺癌。据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中，其PSA倍增时间3个月与死亡风险增高相关。PSA速率高于0.5ng/ml的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。现阶段，前列腺肿瘤的早期诊断主要依据PSA是否升高，但易导致误诊，而几种标志物的联合使用更使诊断准确率得到大幅的提高。甚至有研究显示，通过抑制某些标志物可以达到抑制前列腺肿瘤细胞的目的13。综上所述，HMGB1与PSA的联合检测将会提高前列腺癌诊断的准确性，将二者有机结合起来将是一个很有诊断意义的问题。随着研究的深化，相信很快就会摸索出一套行之有效的具有临床意义的早期诊断方法。【Reference】1TanakaN,FujimotoK,Hirayama,etal.TrendsoftheprimarytherapyforpatientswithprostatecancerinNarauro-oncologicalresearchgroup(NUORG):acomparisonbetweentheCaPSUREdataandtheNUORGdataJ.JpnJClinOnco,2010,40(6):588-592.2郭志.关注冷冻消融治疗前列腺癌的若干问题J.中华医学杂志,2010，90（42）:2959-2961.3郭志,王海涛,邢文阁等.冷冻消融治疗T3N0M0期前列腺癌的初步临床观察J.中华医学杂志,2010,90(40):2815-2819.4BustinM.Revisednomenclatureforhighmobilitygroup(HMG)chromosomalproteins.TrendsBiochemSci，2000，26(3):152-153.5MullerS,ScaffidP,DegryseB,etal.ThedoublelifeofHMGB1chromatinproteinarchitecturalfactorandextracellularsignalJ.EMBO,2001,20(16):4337-4340.6BentleyDR，DeloukBP，DunhamA，etal.Thephysicalmapsforsequencinghumanchromosomes1，6，9，10，13，20andX.Nature，2001，409(6822):942-943.7LumHK，LeeKL.ThehumanHMGB1promoterismodulatedbyasilencerandanenhancer-containingintron.BiochimBiophysActs，2001，1520(1):79-84.8LiJ，KokkolaR，TabibzadehS，etal.Structuralbasisfortheproinflammatorycytokineactivityofhighmobilitygroupbox1.MolMed，2003，9(1-2):37-45.9AnderssonU，ErlandssonHarrisH，YangH.etal.HMGB1asaDNA-bindingcytokine.JLeukocBiol，2002，72(6):1084-1091.10LiT,GuiY,YuanT,etal.Overexpressionofhighmobilitygroupbox1withpoorprognosisinpatientsafterradicalprostatectomyJ.BJUInt,2012,110(11PtC):E1125-E1130.11TaguchiA，BloodDC，del-ToroG，etal.BlockadeofRAGE-amphoterinsignalingsuppressestumourgrowthandmetastases.Nature，2000，405(6784):354-360.12KubanDA,LevyLB,PottersL,etal.ComparisonofbiochemicalfailuredefinitionsforpermanentprostatebrachytherapyJ.IntJRa?diatOncolBiolPhys,2006,65(5):1487-1493.13谷晓媛，陶惠红，姚勇华等泰素帝合并PDTC对PC-3细胞凋亡及NF-B表达的影响J.同济大学学报:医学版，2008，3(29):19-22 -全文完-