[学位论文]中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺及质量标准的研究.pdf
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1、南京中医药大学博士学位论文中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺及质量标准的研究论文摘要研究背景过去二十年来,中药临床测试中使用安慰剂对照的研究迅速增长。一个符合 要求的安慰剂应具有与受试药物相同的特征,不含任何活性成分或毒性成分。由 于研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的 其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等,使受试 者充分了解并签署知情同意书(I nfbrmed Consent Form),令受试者的依从性成为 一个突出的问题。然而中医药从历史上就没有安慰剂效应的观念,现代有关的研 究也鲜有描述所使用的安慰剂的制备、产品标准及其验证方法,
2、由此可能影响到 整个临床测试结果。目标研究安慰剂的制备方法,并建立认可的产品质量标准,为中药临床测试研究 提供符合要求的安慰剂,确保盲法的成功实施。方法依照优良药品生产管理规范(GMP)的指引,制备四个不同剂型的安慰剂,包 括有片剂、胶囊剂、颗粒剂和外用洗剂。利用草药粉、药用辅料或食物添加剂,制成产品具有受试中药的相同感官特征。并建立一套评估系统,检测对其形状、大小、质地、溶解性能,内外颜色、包装形式,以及观感评测规范,做好实施盲 法的前期预备工作。将所制成并通过验证符合认可标准的安慰剂,分别用于四项 中药临床测试中,其中三项为口服给药,一项为外用给药。结果所制备的四个安慰剂均能很好地模仿到受
3、试中药的观感特征,但在气味与口 味方面仍存在着可改善的研究空间。通过所建立的一套检测方法及评估系统,验 证它们符合标准要求,分别供给四项中药临床测试中使用,成功实施盲法过程。结论本研究项目中的四个对照安慰剂的制备、产品标准及其评测方法已经被实践 验证,当中解决具体问题的办法,可供其它中药临床测试使用对照安慰剂的制备 和评估参考。中药安慰剂对照临床测试的设计、执行及核查制度中,应该要求必 须具备安慰剂的制造及质量评估的数据。关博词中药、安慰剂、临床试验、临床研究、制备、标准、验证。Prepared and printed by DQCjUAN.June 2006第3页ABSTRACTBackgr
4、ound The placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine were rapidly increased in the past decade.A valid placebo should have the same specifications as the trial medicines,but contains nontoxic and inactive ingredients.The investigator needs to explain to the subject the nature,aim,potentia
5、l risks and hazards of the trial,other available treatment methods and the subject s rights and responsibilities as prescribed in the Declaration of Helsinki.I nformed consent is may be obtained only after the subject fully understands the explanations.However there was no placebo concept in traditi
6、onal Chinese mediciine,and the articles of clinical trials rarely described the manufacturing procedures,product requirements or the validation methods.Thus the patient compliance becomes a critical issue since it may cause a great variation.Objective To fonnulate recognized and standardized placebo
7、s for placebo controlled clinical studies on Chinese medicine to ensure the implement of blinding.Methods Placebos were formulated in tablet/capsule/granule/powder dosage forms in compliance with GMP guidelines.They were made from herbal powders,pharmaceutical excipients and/or food additives to mat
8、ch up the sensory specifications defined as the trial Chinese medicines.A systematic evaluation method has been established including the specific size and shape,texture,solubility,the color inside and outside,the routine dosage fdnn examinations and packaging,also the sensory evaluations,to get wel
9、l prepare for blind performance.The four validated placebos were respectively used in four double blind,placebo-controlled clinical studies,which of three for oral use and one for external use.Results The produced placebos well matched in the sensory appearances of trial proprietary Chinese medicine
10、s.But the taste and odor still need more development work for improvement of matching the trial medicines.The four placebos were validated by the systematic evaluation method established so that the blind clinical trials were conducted successftilly.Condusion The four placebos were validated to serv
11、e in the placebo-controlled clinical trials respectively.The manufacturing procedures,product specifications and the validation methods could be mature to serve as a reference for the invigilators in placebo-controlled clinical trials on Chinese medicine.The placebo product information should be inc
12、luded as part of the documental requirements in the preparation,implementation and verification of a clinical study.Key wads Chinese medicine.Clinical trial,Placebo,Manufacturing procedure,Product specification,Validation.ftepared and printed by DQGUAN,June 2006第4页研究背景历史上中医药从没有安慰剂效应的观念,基本上将所有用药疗效都归功
13、于药 物的运用。随着循证医学的兴起,过去二十年来中药临床测试中使用安慰剂对照 的研究迅速增长。但大多数中药临床研究报告中提及所使用的安慰剂,有关在设 计、制造技术和管理、以及质量监管的基本数据均欠奉,有的也只是三言两语地 交代,未能解释说明如何能保证所使用的安慰剂不易被识破,孙学东在第二 届药品技术审评研讨会上,简略提及中药安慰剂试验的困难,包括制作技术、监管、病人依从性等问题2。其实,这问题不是中药独有,西药临床测试也存在 着同样的情况,由于研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供 选用的其它治疗方法以及符合世界医学会赫尔辛基宣言规定的受试者的权 利和义务等,使受试者充
14、分了解并签署知情同意书(I nfbrmed Consent Form),令 受试者的依从性成为一个突出的问题,由此可能影响到整个临床测试结果采用合格的安慰剂是盲法临床试验实施关键的第一步,中药或西药对照安慰 剂的原则是相同的,即符合特定要求的安慰剂首先是不得含任何活性成分或毒性 成分,同时须具有与受试药物相同的特征,最基本的要求是内外包装、标签、制 剂的外观与受试药保持一致。可能有关研究及管理人员认为这是轻易办到的事,又没有现成规范可循,于是粗疏处理,成为了影响盲法临床试验质素的潜在因素。不得含任何活性成分却同时要具有与受试药物相同的特征,就是我们面对问 题的来源。中药具有独特的观感、味感和气
15、味,不同制剂都遮挡不了它的颜色、苦味或其它特殊味感、独特嗅觉剌激等特色。要提供十全十美,与受试药完全一 致的安慰剂,往往难之又难。可是,从研究者的要求考虑,越是困难,越有研究 改进的必要,务求使安慰剂尽量与受试药接近,以达双盲之效。另一方面.,西药 临床测试中使用的安慰剂,普遍由常用的制剂辅料组成,由于大部份西药为白色,气味又没有中药般浓烈,所以制备安慰剂相对地较简单。假定使用者真的尽力评 估,穷其五观的能力去分辨,也能识破安慰剂。因此,中药的安慰剂制作,极应 正视事实、精益求精,亦不必走其极端,非完美无缺才算合格。目前涉及使用安慰剂的中药临床试验,欠缺了一个环节,就是执行试验的必 具文件中未
16、有包括安慰剂的制造及质量评估的数据。尤其是在优良药品临床试验 规范(GCP)的设计、执行及核查制度选项中,这部分数据应被列入.Prepared and printed by DQOUAN,June 2006第5页研究目标整体目标论文拟定的总体目标是系统地、全面地研究安慰剂在中药临床试验研究中盲 法有效实施的关键作用,提出可能造成破盲的机会及其控制问题的建议与方法,包括提出适合于安慰剂特点的制备方法,探讨安慰剂与受试药应当保持完全或可 接受的一致的感观指标,以及订立安慰剂的产品质量标准,从而为定量地预测安 慰剂盲法的可靠性提供科学的理论依据。所获得的研究成果应在取得一些理论与 方法的拓展之外,着
17、眼于将研究成果应用于实际临床试验,建立个别真实应用案 例,对安慰剂的制备、评估和技术数据管理提出实质性参考意见。临床研究中使用安慰剂的目的是为了避免偏倚,尽量减低受试者和研究者在 盲法实施过程中的破盲机会。安慰剂在盲法临床试验研究中的关键作用,由于中 药的独特观感、味感和气味,要提供与受试药的观感指标完全一致的安慰剂,往 往难之又难。可是,从研究者的要求考虑,越是困难,越有研究改进的必要,务 求安慰剂尽量与受试药接近,不易被识别,以达临床试验双盲之效。要把这步骤 细致地做好,就要实事求是地选料、配方、制造,订定具体的产品标准,通过所 建立的一套检测方法及评估系统,验证产品是否符合整套标准要求,
18、大家严格遵 守。短期目标研究安慰剂的制备方法,并建立认可的产品质量标准及其检测系统规范,分 别为四个中药临床测试提供能有效实施盲法过程的安慰剂,保证整体临床测试结 果的可靠性。长期目标(1)根据具体个别的临床研究项目的特点,制备个窠化的对照安慰剂;(2)应用新科技新思维,不断完善发展制备与检测方法,提供最接近r理想的 安慰剂;(3)推动研究、管理及立法者订立新的要求和规例,评估和监察盲法实施过程的 有效性。Prepwcd and printed by DQGUAN.June 2006第6页第一部分文献研究之一安慰剂综述1.基本概念倚介安慰剂(Placebo)与反安慰剂(Nocebo)安慰剂(P
19、lacebo)一词来自拉丁文,意即“我会令人喜乐(I will please.)安 慰剂通常是指各种无活性的制剂,以处方的形式用来解除病人症状或满足病人的 治疗要求也 近代较多地被用作与假定有生物活性的制剂作对照比较试验7、更 广义地说,安慰剂可以包括任何治疗措施,如针灸按摩、外科手术和心理治疗,甚至一个医生的服饰、言谈、举止,诊所的环境布置,都可能符合某些病人的期 望,足以产生治疗效果,成为安慰剂。反安慰剂(Nocebo)一词也来自拉丁文,意即“我会令人受伤害Q will harm.),是指一些本身无活性却能造成病人症状的因素,反安慰剂此一术语 自1990年代才开始流行虫,作者查阅多本中英文
20、字典均未见收载。它是随着对 安慰剂的研究增多,人们逐渐关注到某些本身无活性的因素却能引起不良反应的 事件发生,因而扩展到研究反安慰剂。安慰剂效应(Placebo Effect)安慰剂效应是指由安慰剂所产生合意的或正面的效应(包括主观的或客观 的)。过去曾把安慰剂引起的种种效应,不论合意的或不良的均归为安慰剂效应,近年多把合意的与不良的效应分开表述,一般地只把正面的效应称为安慰剂效 应。通常认为安慰剂效应的发生率平均有三分之一,其作用机理有两方面:(1)结果期望,也就是乐观的用药期望所产生的效应。这可以是简单的心理反应,也可以是由于自身心理-神经-内分泌或心理-神经-免疫功能的调节作用。大 量证
21、据显示忧郁症会增加患心血管、癌症的机会,而具有信念或希望的人较 易康复。(2)自发性变化,即与结果期望无关的反应。如俗语所说“行运医生执手尾”就 是指在医生给予治疗之前,症状已潜在着自发改善的倾向,症状好转与医生 的介入无关。由于临床上难于检测自发变化,故往往为人所忽略,但有时却 是病情变化的重要原因。Prepared and printed by DQGUANJunc 2006第7页有关多种疾病的安慰剂效应报告包括有忧郁症、痛症、癌症、慢性疲劳症,等等38,可见安慰剂效应是实实在在的。安慰剂的使用频率也不算少,近年一 个对在耶路撒冷地区两间大型医院和社区诊所工作的医生和护士长的问卷调查,在收
22、回问卷中有60%医护人员每月处方安慰剂一次或以上,而当中几乎所有人(94%)都报告他们观察到安慰剂通常地或偶然地显效 另一方面,也有研究指出 安慰剂效应不存在或者不显着,在2001年AsbjomHrobjartsson系统评估了 130个 设有无治疗组与安慰剂组的随机临床试验,发现安慰剂并没有比无治疗组更有疗 效力所以,安慰剂的影响力可因具体情况有很大的分别。反安慰剂效应(Nocebo Effect)反安慰剂效应是指由反安慰剂(也可以是安慰剂)所产生的负面效应。当反安 慰剂效应是由安慰剂所产生时,也有人称之为安慰剂的毒副效应。反安慰剂效应 的发生率与安慰剂效应相近,也可高达30%,症状包括有嗜
23、睡、头昏、乏力、恶 心、尊麻疹等却巴反安慰剂效应具有普遍性,很多临床试验均设立监察机制及 报告事件发生。其作用机理如下:(1)结果期望,也就是负面的期望所产生的负面效应。十九世纪的欧洲存在着一 个今天我们看来荒谬的长时期社会现象:当时欧洲人认为西红柿是一种有毒 的植物,于是医院裹就医治了很多西红柿中毒症状的“病人”,(2)自发性变化,例如给予反安慰剂(也可以是安慰剂)之后,症状自发性恶化或 出现完全新的症状。(3)虽然较少发生,反安慰剂(也可以是安慰剂)本身所产生的某些负面效应。最近Ted等人发表的研究报告。也很有趣,Ted的临床研究利用两个安慰 剂治疗长期臂痛,一套是已验证过可行的伪装针炙装
24、置(一支外观为普通针炙针,但钝针头,“入针”时针身可缩入针柄内,而病人会以为刺入了皮肤内),另一 个是由粟米粉制成的丸剂。结果发现两者不但均具有安慰剂效应,即病人的长期 臂痛改善了,而且均具有反安慰剂效应。伪装针炙可引起的症状有:“治疗期间”痛楚(15%)、“拔针时”痛楚增加(10%)、发红/发肿(3%)及其它副作用(12%);而 粟米粉丸可引起的症状就更加严重和多种多样,包括有嗜睡(20%)、口干(19%)、烦燥(7%)、头昏(5%)、头痛(4%)、焦虑(4%)、恶梦(3%)、恶心(3%)、发红Q%)及 多尿(2%)。可见安慰剂效应及反安慰剂效应在某情况下可以是十分显着的,不 能忽视。通常安
25、慰剂产生安慰剂效应,反安慰剂产生反安慰剂效应,但有时安慰剂也 会产生反安慰剂效应,如下图所示:Prepared and printed by DQGUAN,June 2006第8页2.安慰剂的历史与现代应用从古代到现代,巫师和医生都有用安慰剂来治病,而且有时显得疗效甚佳,至今仍被采用。上文提及的耶路撒冷地区的问卷调查,在收回的89份问卷中有 53个(60%)医生和护士长表示曾处方过安慰剂,当中33人(62%)每月至少处方一 次安慰剂,36人(68%)告诉病人他们正接受实质治疗,15人(28%)把安慰剂作为诊 断工具安慰剂治疗包括了药物的和非药物的治疗,非药物的治疗主要是在未找到相 应的药物甚至
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