抗胆碱能药物负担的评估与临床研究进展.pdf
《抗胆碱能药物负担的评估与临床研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《抗胆碱能药物负担的评估与临床研究进展.pdf(6页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、2024Apr;32(2)抗胆碱能药物负担的评估与临床研究进展张邻,张阳鑫*首都医科大学宣武医院药学部,国家老年疾病临床医学研究中心,北京10 0 0 53摘要具有抗胆碱活性的药物(MACs)广泛应用于临床,此类药物普遍存在不良反应累加的风险,尤其在老年人群及部分特殊人群中可造成认知损害、跌倒、心血管事件、全因死亡率上升等临床不良后果。目前,国外研究者通过平均日剂量法、累加剂量法、累加抗胆碱能负担法等计算方法实现了对MACs潜在风险的具体量化,为MACs的用药评估及干预工作提供了循证性依据。本文总结了近年来MACs风险评估及用药干预的进展,为本国MACs在老年人群及特殊人群的安全使用提供参考。
2、关键词抗胆碱能药物负担;不良反应;风险评估中图分类号R971文献标志码A文章编号1673-7806(2024)02-154-06乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是介导神经元与肌肉间信息传递的关键递质,调节人体的运动、认知与记忆等过程。具有抗胆碱能活性的药物(medications with anticholinergic activity,MACs)如帕罗西汀、奥氮平、托特罗定等叫,临床中被广泛用于过敏、抑郁症、慢性阻塞性肺疾病等的治疗。MACs短期可造成老年人群肌力下降、呼吸抑制,长期将导致认知损害2、心血管事件及全因死亡率上升 3等临床不良结局。上述事件由抗胆碱能药物负担(a
3、nticholinergic burden,AB)造成,AB是由使用一种或多种MACs造成的随用药时间累加而成的潜在药物不良事件风险。MACs的用药干预标准(如美国老年医学会老年人潜在不适当用药Beers标准2019版第七部分:强抗胆碱能药物)将MACs单独归类,对MACs在特定临床情况避免/减量使用做出规定4,但尚无法对特定时段内的AB进行量化,难以兼顾各国处方差异。对此,有国外研究者针对本国人群制定了相应的评估量表并开展用药干预 5。本文对目前MACs用药风险评估/干预相关的临床研究进展进行总结。1NMACs类药物导致不良反应的机理MACs的药理作用通过占据Ach受体结合位点(如阿托品)、
4、抑制Ach释放(如阿片类药物)及混合效应(如部分神经症治疗药物)等途径实现。作者简介张邻,男,主管药师E-mail:*通信作者张阳鑫,男,主管药师E-mail:收稿日期2023-07-02154Ach受体在中枢神经系统广泛分布,参与感知及认知功能调节等过程,MACs对上述Ach受体的阻断及对Ach分子释放的抑制效应可导致相应的中枢药物不良反应(adverse drug reaction,ADR),核磁共振成像证实 7,高AB导致人群基底Ach能核团密度下降;AB与2 0-8 0 岁人群的左右海马体积呈负相关8,推测MACs通过诱导中枢Ach水平降低导致脑萎缩及脑部代谢下降,从而导致急/慢性认知
5、障碍的发生。另一方面,外周Ach受体M2(主要分布于心肌)及M3亚型(主要分布于消化道及膀胱平滑肌/括约肌、瞳孔等)与MACs相关的外周ADR有关:MACs在外周阻断上述受体将导致相应的外周ADR,如心动过速、肠梗阻,视物模糊等。例如,高强度MACs托特罗定虽对外周膀胱M3胆碱受体选择性较高,但在治疗膀胱过度活动症时仍可同时造成外周部位ADR,如心动过速及视物模糊 9。需注意的是,医疗过程中MACs引起的药物不良事件常是由不同MACs随时间的累加效应,而非单一的药物过量所致,易被临床忽视。2抗胆碱药物负担评估量表的制定及临床研究中对AB的计算方法2.1AB评估量表的制定近年文献报道较多的AB评
6、估量表有抗胆碱能药物量表(anticholinergic drug scale,ADS)ol、抗胆碱能认知负担量表(anticholinergic cognitive burden修回日期2 0 2 3-11-17scale,ACB)及抗胆碱能风险量表(anticholinergic药学与临床研究综述Pharmaceutical and Clinical Researchrisk scale,ARS)12等。根据研究目标人群差异,各量表对MACs用药风险评估的侧重点不同(表1)。上述量表多将MACs强度转换为0 3的数字评分形式,药物抗胆碱活性越强,评分越高。以ACB量表为例,量表中赋值1分的
7、药物在体外实验对Ach受体量表缩写国家,年代药物数量ADS美国,2 0 0 6 10ACB美国,2 0 0 8ARS美国,2 0 0 8 12 1AEC英国,2 0 17 131GACB德国,2 0 18 5KABS韩国,2 0 2 0 4CALS西班牙,2 0 2 2 15注:AEC:Anticholinergic effect on cognition scale,抗胆碱能认知损害量表;CACB:G e r ma n a n t i c h o l i n e r g i c b u r d e n s c a l e,德国抗胆碱负担量评估表;KABS:K o r e a n v e r
8、s i o n a n t i c h o l i n e r g i c b u r d e n s c a l e,韩国抗胆碱能药物评估量表;CALS:CR ID ECO a n t i c h o l i n e r g i c l o a d s c a l e,克里德科抗胆碱能药物负担量表。2.2AB的计算方法近期研究中,常用的MACs强度计算方法主要包括平均日剂量法、累加剂量法和累加抗胆碱能负担(cumulative anticholinergic burden,CAB)法)。2.2.1平均日剂量法该方法假设研究对象一旦使用某一种MACs,即认为其当日接受相应MACs药品说明书规定
9、的平均日剂量,用于评估某阶段(如MACs暴露期)日均AB负担,主要被用于横断面研究,其计算公式为叫:研究对象日均AB负担=Z(药物A使用天数该药在量表中强度评分)+(药物B使用天数该药在量表中强度评分)+(药物X.)/使用过MAC的总暴露天数。2.2.22累加剂量法该方法默认每种MACs的抗胆碱作用强度相同,以所有 MACs 的实际使用剂量累加值代表AB,适用于评估长期/频繁使用高活性MACs药物的人群117。需利用官方规定的药物最小有效量(minimum effective dose,MED)对研究对象各MACs实际用药剂量进行标准化。计算步骤如下:计算研究对象处方中每种药物的标准日剂量(s
10、tandardized daily dose,SDD):SDD=处方中某一种MAC的日剂量/MED;累加该研究对象在研究时间段内每一次使用药物的SDD,得到该时段内用药的总标准化日剂量(total standardized daily dose,TSDD)。其计算过程示例 16 见表2。2.2.3累加抗胆碱能负担法该方法通过世界卫生组织(WHO)规定的限定日剂量(defined dailydose,DDD)对MACs的实际使用剂量进行标准化。DDD为WHO进行用药频度分析的标准单位,可通过官方网站www.whocc.no获取。该方法适用于同时具有亲和力,赋值2 3分的药物血脑屏障穿透力更强,具
11、备出现认知损伤等ADR的明确证据(如精神科药物奥氮平在该量表评分为3分,被定义为高风险药物)叫。目前,部分国家制定的MACs评估量表简介见表1。表1部分抗胆碱量表的基本情况简介117主要评估MACs外周不良反应由老年科医师及药师在Beers标准定义的MACs基础上结合文献的系统回顾得出,主要88评估认知损害风险49评估MACs总体外周及中枢风险及老年日常生活能力165评估影响认知的中枢各Ach受体亚型相关ADR151结合本国用药情况,建立了明确的文献检索及MACs药物纳人、排除及评分规则138医师/临床药师参与,结合本国人群情况由德尔菲法获得217由临床药师参考本国应用药物结合文献报道设计研究
12、对象所使MED处方持续时用MACs的日量处方持续(mg)间(d)处方剂量(mg)药物15药物21总标准化日剂量(TSDD)=8.6+14=2 2.6注:该表中假设研究对象对MACs总暴露期为14天。使用多种不同活性MACs的老年人群/特殊人群18 及长期间歇使用不同MACs的人群(如间断使用气雾剂的同时长期使用抗抑郁类MACs)的用药风险评估。CAB法计算过程如下:计算每一种MACs的标准化日剂量(SDD):SDD=日总剂量/DDD;计算特定药物AB标准化得分(standardized dailyanticholinergic exposure,SDACE):SDACE=SDD 该药物在所采用
13、量表中的AB强度评分;累加每日 MACs 的 SDACE:sumSDACE=Z,SD A CEa.j(其中Ma为第d天所用药物);累加暴露期的SumSDACE 得到 CAB评分=Z-,Su mSD A CE;(其中D为暴露期天数)。其计算过程见表3。上述三种AB评估方法中,平均日剂量法计算过程相对简单,其缺陷是未考虑各MACs的实际使用剂量;累加剂量法的优势是重视MACs的剂量,但未兼顾具体MACs在各评价量表中的强度;CAB法目前虽未推广,但该方法兼顾MACs的剂量与药物强度,克服了上述两种计算方法的缺陷,是对MAC累加性AB进行纵向研究的理想评估手段 16,18 155表2 TSDD计算过
14、程示例16 3.51SDD=处方剂天数/MED656/3.5=8.614114/1=142024Apr;32(2)抗胆碱能药物负担的评估与临床研究进展表3CAB法计算AB过程示例8 药物(量表中AB3每日使用总DDDSDD(=每日总剂量/SDACE=SDDAB强度评分)剂量(mg)药物1(1)12药物2(3)6注:改编自SZABOSM等18 的研究,计算过程假设研究总时间为6 天,则研究对象在6 天研究期内CAB累加得分=(6+14.4)+(6+14.4)+(6+14.4)+(6+14.4)+6+6=93.6。关回顾性研究中应充分评估调查对象的用药依从3AB相关不良事件的评估与临床研究性、再次
15、取药的频率及时间。在不同MACs量表一近期研究显示 19,即使在长时间停用MACs药致性评价研究中,HWANGS等 2 2 通过倾向性指数,物后,相关的药源性损害仍可发生。相关研究中常将利用事后随机化的处理方法对可能影响结局指标通过量表中评分获得的AB大于2 分 2 0,2 1或3分 2-2 4(痴呆发生)的基线共病(如帕金森病、焦虑/抑郁、物(通过平均日剂量方法获得)的研究群体定义为“高质滥用等)作为混杂因素进行降维匹配处理,从而AB状态群体”。处于“高AB状态”的老年人群与跌消除了病例组与对照组间混杂因素的不均衡性。倒事件 2 5、10 年期全因死亡率上升及心血管事件发5MACs在特殊人群
16、及老年人群的临床研生密切相关:MYINTP等 2 6 报道,处于高AB状态的究与用药干预中/老年社区人群10 年内全因死亡率上升(HR风险比=1.8 3);心血管突发事件增加(HR风险比=2.17),高AB状态降低上述人群的整体营养状态 2 7并可增加肌肉衰减综合征的风险 2 8,提高可显著提高体内多种炎症标志物水平,与感染事件发生密切相关 2 9。高AB状态导致老年人群谱妄、便秘及尿潴留风险增加 2、智力评分下降 30,增加中/老年人阿尔兹海默病患病风险31。由于高AB状态同时增加老年人群中风风险 2 急诊入院风险 32、再入院率 33及入院后死亡率 2 4,上述人群入院后应由临床药师介人干
17、预 34。对于特殊基础疾病人群,高AB状态可加重帕金森病 35、阿尔兹海默病 17 及精神科患者 3的认知及言语记忆能力损害。另一方面,对于无基础病的中年人群,高AB状态同样会损伤认知能力 2 0,并增加中年女性人群反复跌倒的风险 2 1。4MACs临床不良结局相关研究的统计学处理在MACs 临床不良结局的相关研究中,研究者对MACs的累加性评分多采用人为设定的二分类变量 2(如评分 3|确认2.确认后联系病区临床药师,争取换用替代药物,或使抗胆碱能量表评分总分 33.考虑降低药物剂量或监控MACs相关不良反应图1病区老年人MACs使用评估及干预流程回6小结目前由于各国研究者对MACs评价量表
18、的药物清单筛选、药物强度评分等方面尚未达成一致性群的MACs使用巫需评估/干预:除老年人群外,神经症 3 帕金森病 37、阿尔兹海默病 38 围术期/急诊人群 2 4均属于对AB自身高负载和/或高敏感性的特殊人群,易发生相关临床ADR。对此,笔者建议国内临床工作者借鉴国外研究者相关研究经验进行初步的人群MACs药物负担评估与用药干预,为本国人群MACs药物风险预警体系的建立积累经验。参考文献1 CAMPBELLN,PERKINSA,BRADT P,et al.Association of anticholinergic burden with cognitiveimpairment and h
19、ealth care utilization among a diverseambulatory older adult population J.Pharmacotherapy,2016,36(11):1123-31.2 HANLON P,QUINN T,GALLACHER K,et al.As-sessing risks of polypharmacy involving medications无法换药with anticholinergic properties J.Ann Fam Med,2020,18(2):14855.3 WOUTERS H,HILMER SN,GNGIDIC D,
20、et al.Long-term exposure to anticholinergic and sedative medica-tions and cognitive and physical function in later lifeJ.J Gerontol A,2019,75(2):357-65.4 By the 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria?共识,各国医疗机构的处方预警系统也仅针对本国人群,呕需建立MACs药物干预的统一标准,针对此问题,已有研究者尝试利用人工智能通过对不同地区的问卷调查建立统一的AB负担评估标准 4。近
21、期,我国广东省药学会发布的药源性抗胆碱能认知功能障碍健康管理共识结合国外研究总结了MACs 的强度分级及相应的临床干预策略145。目前,我国MACs类药物的临床评估及干预工作仅报道部分探索性研究:徐梦琪等 46 报道,老年住院患者AB的增加可加重该人群营养不良状况;付勇 4报道对老年人MACs使用实施药物治疗管理干预产生的积极影响;姜倩等 48 指出MACs的量表评分可有效预测痴呆患者药物治疗的预后;刘会英等 49对抗精神病药物使用人群的MACs药物副作用进行了相应评估量表的设计;卢熙奎等 50 制定MACs清单,通过医院电子病历系统调查了老年人MACs相关的多重用药、失眠等发生的潜在危险因素
22、。目前我国相关MACs使用风险及干预研究尚较少,主要原因有:我国信息药师资源不足,缺乏完善的药物风险预警系统;相关药物不良事件(如某老年患者持续多年服用地西泮 45导致智力下降)是生理退化还是药物所导致尚难判断,MACs 造成的长期药源性损害在临床上缺乏重视;特殊人Update Expert Panel.American Geriatrics Society 2019Updated AGS Beers Criteriafor potentially inappro-priate medication use in older adults J.J Am GeriatrSoc,2019,67:6
23、74-94.5 KIESEL EK,HOPF Y M,DREY M,et al.An anti-cholinergic burden score for German prescribers:scoredevelopmentJJ.BMC Geriatr,2018,18(1):239.6DAWSON A,BUCKLEY A.pharmacological manage-ment of anticholinergic delirium-theory,evidence andpracticeJ.Br J Clin Pharmacol,2016,81(3):516-24.7MENG D,NEJAD A
24、,SOTIROPOUPS S,et al.Anti-cholinergic drugs and forebrain magnetic resonanceimaging changes in cognitively normal people and thosewith mild cognitive impairment J.Eur J Neurol,2022,29:1344-53.8 KILIMANN I,WUCHERER D,ITTERMANN T,et al.Inverse association between the anticholinergic burdenand hippocam
25、pus volume in a population based cohortacross the entire adult age range GeroScience,2022,44:1715-26.9KENNELLY M,WIELAGE R,SHORTINO R,et al.Long-term efficacy and safety of vibegron versusmirabegron and anticholinergics for overactive bladder:a systematic review and network meta-analysisJ.DrugsConte
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 胆碱能 药物 负担 评估 临床 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。