基于真实世界数据的西妥昔单抗临床综合评价.pdf

临床药学 基金项目:山东省医学会临床药学应用研究项目(.)山东省第一批药品临床综合评价项目(.)作者简介:栾亚丽女主管药师研究方向:医院药事管理与药学服务:.通信作者:王晓君女主管药师研究方向:医院药品管理:.基于真实世界数据的西妥昔单抗临床综合评价栾亚丽王元明高田田王晓君(.山东第一医科大学附属省立医院药学部山东 济南.山东省药师协会山东 济南)摘要:目的 基于真实世界数据对西妥昔单抗开展临床综合评价拟为临床合理使用及药品相关决策提供依据 方法 参考药品临床综合评价相关指南基于真实世界数据从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性 个维度对西妥昔单抗进行评价 结果 安全性西妥昔单抗的多数不良反应与贝伐珠单抗、传统化疗方案无显著性差异但皮疹发生率显著高于其他两种方案有效性西妥昔单抗与贝伐珠单抗无显著性差异但 的缓解率远低于临床试验结果经济性进行倾向值得分匹配后应用西妥昔单抗与应用贝伐珠单抗方案的总费用无显著性差异但显著高于传统化疗方案总费用创新性西妥昔单抗可用于头颈部鳞癌填补了该领域临床治疗空白满足了临床需求具有一定的创新性适宜性非劣性可及性当前在山东地区的可获得性和可负担性相对较差 结论 与贝伐珠单抗相比较西妥昔单抗在安全性、有效性、经济性、适宜性无显著性差异创新性有优势可及性略差关键词:药品临床综合评价结直肠癌西妥昔单抗真实世界数据中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.(.):.:药学研究 .国家卫生健康委关于规范开展药品临床综合评价工作的通知和抗肿瘤药物临床综合评价技术指南(年版试行)(以下简称“技术指南”)为抗肿瘤药品临床综合评价工作的开展指明了具体方法和思路 结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一发病率及死亡率均高近年来分子靶向药物已成为结直肠癌治疗领域研究与应用的焦点头颈部鳞状细胞癌是世界第六大常见癌症治疗手段十分有限总生存时间往往不足 年 西妥昔单抗一直是治疗结直肠癌的重要药物近期又获批了头颈部鳞癌的适应证目前我国药品临床综合评价工作结合医院患者实际使用开展评价案例较少尚未有研究对西妥昔单抗进行临床综合评价 本研究拟以西妥昔单抗为例基于真实世界数据开展临床综合评价为临床合理使用及相关决策制定提供依据并为其他药品临床综合评价工作的开展提供借鉴 资料与方法.数据来源选择山东省三级综合性医院和肿瘤专科医院各 家分别抽取 年 月 日至 年 月 日期间应用西妥昔单抗的患者病例 份和 份 同时从综合性医院抽取了同期 份应用贝伐珠单抗、以及 份应用传统化疗方案治疗结直肠癌患者的病例作为对照组 提取山东省药品集中采购平台 年 月 日至 年 月 日的采购配备数据.研究方法 根据药品临床综合评价管理指南(年版试行)(以下简称“管理指南”)从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性 个维度开展科学规范的整合分析与综合研判 对于年龄、住院天数、住院次数等定量指标以均值标准差描述对于性别、疾病分类等计数资料用频数和百分比表示 对于安全性和有效性的指标采用卡方检验或者 精确概率法进行药物间的差异性比较 采用最小成本法进行经济性评价并利用倾向性得分匹配对年龄、住院时间、住院次数等协变量进行调整 配备率数据来源于山东省药品集中采购平台 年全国和山东省居民人均可支配收入来自国家统计局和山东省统计局公布的数据 使用 .软件和 软件进行统计分析双侧检验水准.认为具有显著性差异 结果.基于真实世界数据的临床综合评价指标体系构建情况本研究根据“管理指南”建立西妥昔单抗临床综合评价指标体系包括安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性 个一级指标对应的二级指标见表 表 西妥昔单抗临床综合评价指标体系一级指标二级指标安全性不良反应发生率有效性疗效评价情况分析经济性日均住院总费用创新性填补临床治疗空白未满足的临床需求适宜性适应证、贮存条件和给药方式可及性配备率、可负担性.基线特征本研究对于安全性评价基于来自两家医院的 份病例的各类不良反应发生频率患者基本信息情况见表 两家医院患者男性数量均高于女性平均年龄相近 平均住院天数和平均住院次数两家医院差异较大肿瘤专科医院均远高于综合医院表 抽取的 份患者病历基本信息变量西妥昔单抗()贝伐珠单抗()传统化疗方案()某综合医院()某肿瘤专科医院()某综合医院某综合医院男性(.)(.)(.)(.)女性(.)(.)(.)(.)年龄.住院天数.住院次数.结直肠癌(.)(.)()()头颈部鳞癌(.)(.)()().安全性接受 种治疗方案的 名患者真实世界数据中出现的不良反应分布见表 发生率较高的不良反应有消化道反应、骨髓抑制、发热等组间无显著性差异 但西妥昔单抗的皮疹发生率(.)远高于其他两种方案()具有显著性差异(.).有效性 考虑到采用阳性对照(头对头试验)得到的有效性结果更具说服力目前西妥昔单抗治疗头颈部鳞癌的病例数量较少因此有效性的分析基于同一家综合医院的 份结直肠癌患者数据包括 名应用西妥昔单抗(未纳入 份头颈部鳞癌患者病历)和 名应用贝伐珠单抗的患者根据“技术指南”要求进行归类:完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展因肿瘤致药学研究 .早期死亡因治疗毒性致早期死亡其他原因致早期死亡无法分类(不能评价或资料不完整)归入 类的患者视为治疗无效表 种用药方案的不良反应发生情况不良反应西妥昔单抗()贝伐珠单抗()传统化疗方案()例数发生率()例数发生率()例数发生率()值消化道反应.骨髓抑制.发热.皮疹.匹配后.图 西妥昔单抗与贝伐珠单抗倾向性得分匹配表 匹配前后西妥昔单抗对比传统化疗方案的费用差异(单位:元)匹配前后西妥昔单抗 传统化疗方案差异标准差 值 值匹配前.匹配后.图 西妥昔单抗与传统化疗方案倾向性得分匹配.创新性通过基因检测等手段找到敏感而特异的预后标志物实现个体化治疗是临床治疗结直肠癌的一大趋势西妥昔单抗在 基因野生型患者中的优势明显对于更加精确适应证人群的靶向治疗具有一定的创新性 此外 年 月默克公司向国家药品监督管理局提交西妥昔单抗联合铂类化疗作为复发和/或转移性头颈部鳞癌一线治疗的注册申请并于 年 月因“具有明显治疗优势创新药”纳入优先审评程序 通过优先审评、审批的通道上市体现了其创新性 头颈部鳞癌作为药学研究 .西妥昔单抗的新适应证 年 月在中国获批打破了中国复发和/或转移性头颈部鳞癌患者 年来铂类化疗效果不佳的困局并扩大了在肿瘤人群中的应用范围 西妥昔单抗联合化疗展现出了对复发和/或转移头颈部鳞癌显著的效果填补临床治疗空白体现出其具有一定的创新性.适宜性 通过查阅药品说明书、诊疗指南等资料以及访谈医护人员发现西妥昔单抗疗效确切适应证明确药代动力学参数完整用于不同适应证治疗方案的治疗剂量是统一的便于临床医生记忆掌握给药剂量、频次适宜依从性良好技术特点适宜性较好 从贮存条件和给药方式上来看西妥昔单抗作为抗肿瘤注射剂在贮存和使用方面有着较为严格的要求其适宜性不劣于同类药品.可及性对 年的配送数据进行分析从医院等级来看配备西妥昔单抗的医院共 家其中三级医院 家、二级医院 家、基层医院 家各级医院数量均普遍低于贝伐珠单抗 通过计算山东省配备该药品医院的数量与肿瘤专科医院及有肿瘤科的医院数量的占比获得不同级别医院的西妥昔单抗和贝伐珠单抗的配备率情况见表 表 山东省不同等级医院西妥昔单抗与贝伐珠单抗配备率医院等级西妥昔单抗贝伐珠单抗医院数量配备率()医院数量配备率()山东省的肿瘤专科医院及有肿瘤科的医院数量 值三级.二级.基层医院.未定级合计.由于肿瘤患者的治疗多集中在二、三级医院所以西妥昔单抗、贝伐珠单抗的配备也主要集中在二、三级医院 年西妥昔单抗在二、三级医院的配备率分别为.和.均低于贝伐珠单抗(.和.)各地市配备率均低于 普遍低于贝伐珠单抗可获得率相对较低 参照管理指南可负担性指标建议采用人均年治疗费用占城乡居民家庭年人均可支配收入比重 由于本研究抽取的西妥昔单抗使用时间为 年 月 日至 年 月 日主要的数据分布于 年经查询国家统计局公布的 年全国和山东省居民人均可支配收入分别为 元和 元根据文献研究结果结直肠癌的治疗疗程平均为.个月(首月用药 支后续月份 支)年用量为 支.月 支.支 西妥昔单抗人均年用药治疗费用 .支.元/支 .元是全国居民人均可支配收入的.倍是山东省人均可支配收入的.倍可负担性较差由于各个省份的报销政策不尽相同不同医保类型患者的报销比例也有所差别按照综合报销比例为 进行粗略估计西妥昔单抗人均年用药治疗自付费用为 .元分别是全国和山东省居民人均可支配收入的.倍和.倍 从计算结果来看患者的西妥昔单抗治疗可负担性一般说明肿瘤患者的治疗负担仍相对较重 讨论本研究发现在真实世界应用中西妥昔单抗常见的不良反应为消化道反应、骨髓抑制、发热等既往的临床试验中西妥昔单抗最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、腹泻、皮疹和甲沟炎等真实世界数据与临床试验结果相似 另外考虑本研究为回顾性研究症状轻微、没有对症治疗等病历中未记录不良反应的无法统计到因此安全性评价方面不良反应发生率可能会低于实际情况既往多项临床实验证明了西妥昔单抗的有效性特别是在 基因野生型的优势明显 研究早期的数据显示西妥昔单抗联合 能够显著提高中国 野生型 患者的无进展生存期(.个月对比.个月)和总生存期(.个月对比.个月)显著提高左半 患者的总生存期(.个月对比.个月)得到了各大权威指南的推荐是结直肠癌治疗中疗效最为显著的靶向药物能够有效缩瘤 然而在真实世界研究中有效性指标却很难从医院的数据库中直接获得通过划分 个大类对有效性进行界定获得的有效性结果约 但如果仅从缓解率结果来看完全缓解加上部分缓解约为 这与临床试验中 左右的客观缓解率结果相差较大说明进一步开展基于真实世界的疗效性研究具有一定的必要性管理指南对于经济性方面的评价建议选择成本效果分析()等一系列卫生技术评估的方法 但从真实世界数据出发由于效果指标不易获得构建经济学评价模型存在一定技术上的难度 考虑到有效性无统计学差异本研究仅对费用进行了分析可以为后续结直肠癌领域相关经济学评价的开展提供成本数据的参考助力药品临床综合评价的开展从可及性来看本研究采用医疗卫生机构药品配备率进行评价由于该类药品必须在有抗肿瘤药药学研究 .物使用经验的医师指导下使用用药过程需密切监测患者状况分母选择了山东省的肿瘤专科医院及有肿瘤科的医院数量 然而从可获得性方面来看西妥昔单抗在二、三级医院与各地市的配备率均低于 当前国际上对药品可获得率没有严格统一的标准一般认为配备率为可获得率很好 从创新性和适宜性的评价来看缺乏量化的相关指标评价较为主观 局限性本研究存在着一定的不足和局限性 由于当前的数据可获得性有限本研究基于山东省两家医院的真实世界数据回顾性分析西妥昔单抗在临床实际应用情况由于头颈部鳞癌的适应证获批时间较短真实世界使用西妥昔单抗治疗的头颈部鳞癌患者病例数非常少所以未纳入头颈部鳞癌患者进行有效性、经济性评价仅从综合医院获取应用贝伐珠单抗以及应用传统化疗方案治疗结直肠癌患者的病例作为对照组本研究纳入的使用西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者均为基因检测结果 野生型使用贝伐单抗和传统化疗的患者大多数未进行基因检测所以未对 基因型这一变量进行分析存在一定的选择偏倚另外部分指标存在着主观性强、无法量化的问题 因此有必要继续探索开展多维度综合评价通过专家咨询等方法对各个方面的证据进行整合后的综合评价进一步提升评价结果的科学性和可推广性 结论本研究通过开展基于真实世界数据的西妥昔单抗临床综合评价从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性等多个维度对西妥昔单抗进行综合评价作为治疗结直肠癌一线药物西妥昔单抗在安全性、有效性、经济性、适宜性与贝伐珠单抗整体无显著性差异仅皮疹发生率明显高于贝伐珠单抗对于 基因野生型患者疗效优势明显作为治疗头颈部鳞癌药物对复发和/或转移头颈部鳞癌提供了新的治疗选择具有一定创新性在山东地区的可获得性和可负担性相对较差参考文献:国家卫生健康委办公厅.关于规范开展药品临床综合评价工作的通知/.().:/./.国家药物和卫生技术综合评估中心关于发布心血管病、抗肿瘤、儿童药品临床综合评价技术指南的通知/.().:/./.:.():.陈万青孙可欣郑荣寿等.年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤():.高嘉敏冯群许晓燕等.结直肠癌抗代谢药物及其代谢靶点研究进展.中国新药与临床杂志():.覃肖潇金春林王美凤等.含钆对比剂的临床综合评价.临床药物治疗杂志():.符雨嫣金春林孙辉等.晚期肝癌一线系统治疗药品的临床综合评价.临床药物治疗杂志():.程文迪金春林罗雅双等.眼科抗血管内皮生长因子药品的临床综合评价.临床药物治疗杂志():./:.():.():.():.():.():药学研究 .():.():.任炳楠赵越薛朝军等.治疗转移性结直肠癌的抗血管生成单克隆抗体的药品遴选量化评估.中国新药与临床杂志():.中国医师协会外科医师分会中华医学会外科分会胃肠外科学组中华医学会外科分会结直肠外科学组等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南().中华结直肠疾病电子杂志():.国家卫生健康委员会医政医管局中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(年版).中国实用外科杂志():.陈功王屹.版欧洲肿瘤学会直肠癌指南解读.中华胃肠外科杂志():.龙飞胡桂马敏等.版 临床实践指南:结肠癌/直肠癌更新解读(外科部分).临床外科杂志():.(收稿日期:)(上接第 页).():./.():.():./.():.():./.():./.():.().():.():.:.():./.():.().():.():.:/.():.():.():.(收稿日期:)药学研究 .