基于FAERS数据库对奈拉替尼不良事件的分析研究.pdf
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1、135中国现代药物应用2024年1月第18卷第1期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.1基于 FAERS 数据库对奈拉替尼不良事件的分析研究王淑萍涂丽丹胡庆庆郑春梅李爱武【摘要】目的通过对奈拉替尼的药品不良事件(ADE)信号进行挖掘分析,预警潜在的不良反应,为临床安全合理用药提供参考。方法从美国食品和药品管理局不良事件报告系统(FAERS)提取2017年 第 3 季度 2022 年第 3 季度共 21 个季度的 ADE 报告,利用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法对奈拉替尼相关 ADE 报告进行数据筛选与分析。结果从 FAERS 数据库
2、中提取 2017 年第 3 季度 2022 年第 3 季度共 21 个季度 ADE 报告,经数据去重和排除无法判断的 ADE 后,共提取到以奈拉替尼为首要怀疑药物的不良事件报告 5098 例次,包括 627 种 ADE,涉及 1611 例患者。从已知数据来看女性(3.66%)多于男性(0.25%);年龄多分布于 4065 岁(2.11%),但由于数据库中性别和年龄信息缺失的报告较多(90%),仍需进一步研究验证。报告国家以美国报告例数最多,共报告 1443 例,占 89.57%;报告者以药剂师为主,共报告 554 例,占 34.39%;结局以严重 ADE 报告中的住院或住院时间延长为主,共报告
3、 319 例,占 19.80%。采用 ROR 法和 PRR 法进行筛选,对 ADE 逐一进行信号检测,最终挖掘出有效信号 83 个。在有信号的 PT 中,按照发生频次(a 值)和 ADE 信号强度95%置信区间(95%CI)对前 30 位 ADE 分别进行排序。在阳性信号中,报告数较多的 ADE 为腹泻、恶心、疲乏、便秘、呕吐等,而相关性较高的 ADE 为蜂窝织炎、腹泻、厌食、腹胀、便秘、甲折断、叶酸缺乏等。参照各系统器官分类(SOC)下 ADE 总例数进行排序,排名前 3 位的分别为胃肠系统疾病(1989 例次,58.44%)、全身性疾病及给药部位各种反应(530 例次,15.57%)和代谢
4、与营养类疾病(291 例次,8.55%);信号检测结果显示胃肠系统疾病(23 个)信号数最多,其次为皮肤及皮下组织类疾病(10 个)和良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)(8 个)。对比奈拉替尼药品说明书,挖掘到未列入说明书 ADE 共 56 个。结论临床使用奈拉替尼时应充分关注胃肠系统、全身性疾病和代谢与营养类疾病不良事件信号,密切监测患者的血液指标和肾脏功能,以确保患者用药的安全有效。【关键词】奈拉替尼;药品不良事件;比例失衡法;数据挖掘DOI:10.14164/11-5581/r.2024.01.036Analysis of adverse drug events signal
5、s for neratinib based on FAERS database WANG Shu-ping,TU Li-dan,HU Qing-qing,et al.Department of Pharmacy,Shenzhen Nanshan Maternity&Child Healthcare Hospital,Shenzhen 518067,China【Abstract】Objective To excavate and analyze the adverse drug events(ADE)signals of neratinib,investigate its potential a
6、dverse reactions,and to provide reference for clinical safe medication.Methods Data of ADE reports to neratinib in the third quarter of 2017 to third quarter of 2022 included 21 quarterlies were collected from FDA adverse event reporting system(FAERS).The reporting odd ratio(ROR)method and the propo
7、rtional reporting ratio(PRR)method were used for ADE signal screening and analysis.Results A total of 21 quarterly ADE reports from the third quarter of 2017 to the third quarter of 2022 were extracted from the FAERS database.After data deduplication and exclusion of undeterminable ADEs,a total of 5
8、,098 adverse event reports were extracted with neratinib as the first suspected drug,including 627 ADEs of 1611 patients.From the known data there were more females(3.66%)than males(0.25%);the age distribution was mostly 40-65 years(2.11%),but further studies were still needed to validate this due t
9、o the high number of reports(90%)with missing gender and age information in the database.The reporting country had the highest number of reported cases in the United States,with a total of 1,443 cases(89.57%);the reporters were predominantly pharmacists,with a total of 554 cases(34.39%);and the outc
10、omes were predominantly hospitalization or prolongation of hospitalization as reported in severe ADEs,with a total of 319 cases(19.80%).ROR method and PRR method 基金项目:2019 年深圳市南山区卫生科技计划项目(项目编号:2019017)作者单位:518067深圳市南山区妇幼保健院药剂科(王淑萍郑春梅李爱武);330036南昌大学第一附属医院药学部(涂丽丹);322000浙江大学医学院附属第四医院药剂科(胡庆庆);通讯作者:李爱武药
11、事管理136中国现代药物应用2024年1月第18卷第1期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.1乳腺癌位居全球女性因癌症死亡病因首位,2020年 全球乳腺癌标化死亡率为 13.6/10 万1。19902019 年中国女性乳腺癌发病和死亡风险呈逐年上升趋势2,严重危害妇女的身心健康,也给家庭和社会带来沉重的疾病负担。人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)2 由致癌基因 ErbB2 编码3,20%30%的乳腺癌患者显示 HER2 基因扩增和过表达,其阳性表达是乳腺癌预后不良的指征。HER2
12、 阳性乳腺癌侵袭性强,患者预后较差,有效的抗 HER2 靶向治疗成为改善患者预后的重要手段4。奈拉替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,2017 年 7 月获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市,并于 2020 年 4 月在中国批准上市。2021 年中国乳腺癌诊治指南与规范推荐5,对已完成曲妥珠单抗治疗且存在复发风险的 HER2 阳性乳腺癌患者,可考虑给予 1 年奈拉替尼强化治疗。奈拉替尼的作用机制为通过抑制 HER1、HER2 和 HER4 受体磷酸化,还可阻断 PI3K/Akt 和 Ras/Raf/MEK/ERK6途径的下游信
13、号传导发挥抗肿瘤活性。因奈拉替尼上市时间短,其安全性数据源于临床试验研究,目前尚无上市后基于大数据的不良事件信号的系统性研究。本文通过提取美国 FDA 不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)中药品不良事件(adverse drug events,ADE)报告数据,利用比例失衡法中的报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法和比例报告比值(proportional reporting ratio,PRR)法对奈拉替尼的 ADE信号进行挖掘和分析,预警其潜在的不良反应,以期规避临床用药风险,保障患者的用药安全。1资
14、料与方法1.1数据来源本研究数据基于 FAERS 数据库,其数据来源为报告者自发呈报,通常每季度更新 1 次。因奈拉替尼首次上市时间为 2017 年 7 月,故本研究从 FAERS 数据库中提取 2017 年第 3 季度 2022 年第were used for screening,ADE signals were detected one by one,and 83 effective signals were finally excavated.In the signal PT,the first 30 ADEs were sorted by occurrence frequency(a
15、value)and ADE signal strength 95%confidence interval(CI)lower limit of ROR value.Among the positive signals,the ADE reported more frequently were diarrhea,nausea,fatigue,constipation,vomiting,etc.,while the ADE with higher correlation was cellulitis,diarrhea,anorexia,bloating,constipation,nail fract
16、ure,folate deficiency,etc.Referring to the total number of ADE cases under each system-organ classification(SOC),the top 3 were gastrointestinal system diseases(1989 cases,58.44%),systemic diseases and administration site reactions(530 cases,15.57%),and metabolism and nutrition disorders(291 cases,8
17、.55%).The signal detection results showed that gastrointestinal system diseases(23 signals)had the largest number of signals,followed by skin and subcutaneous tissue diseases(10 signals)and benign,malignant and unknown tumors(including cystic and polyp)(8 signals).56 kinds of ADE signals which were
18、not recorded in the instrutions of neratinib were found.Conclusion Clinical application of neratinib should be pay attention to the adverse drug events signals of gastrointestinal,systemic diseases and metabolism and nutrition disorders,and the patients blood indicators and renal function should be
19、evaluated during medication,thus ensuring the safety and effectiveness of clinical medication.【Key words】Neratinib;Adverse drug events;Measures of disproportionality;Data mining3 季度共 21 个季度 ASC原始数据,将所得资料导入Microsoft Office Access 2019 数据库中,使用 DEMO 数据表去除重复报告,排除无法判断的 ADE 如超说明书用药、使用问题、药品的质量问题等,共得到 ADE背景
20、信号 26761299 例。以药品通用名“Neratinib”和商品名“Nerlynx”为检索词,对去重后的数据库“drugname”字段进行模糊匹配,从中筛选出以奈拉替尼为首要怀疑药物的 ADE 报告,共涉及 1611 例患者,共 5098 例次,并提取相关数据进行分析。1.2数据标准化采用ICH 国际医学用语词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)首选术语(preferred terms,PT)对以奈拉替尼为首要怀疑药物 ADE 名称进行编码,映射到对应的系统器官分类(system organ class,SOC),对
21、ADE 描述用语进行规范化和汉化。1.3数据挖掘方法比例失衡法是目前国内外常用的 ADE 分析方法,其检测原理:在提取时段的数据库中,当目标药物的某一事件发生比例明显高于该数据库的背景频率,且达到了一定阈值或标准,则提示生成一个信号,信号数值越大表示信号越强,即目标药物与目标 ADE 之间关联性越强。考虑比例失衡法灵敏度较高,可能出现假阳性信号。本研究数据挖掘方法是在比例失衡分析法四格表的基础上,采用 ROR 法和 PRR法,筛选出同时满足 2 种方法阈值的信号,以减少假阳性信号,提高结果的可靠性。阳性信号标准:不良事件报告数3,ROR 法的 95%CI 下限 1,PRR 法的 PRR值2 且
22、247。2结果2.1奈拉替尼不良事件报告的基本特征从 FAERS数据库中提取 2017 年第 3 季度 2022 年第 3 季度共21 个季度 ADE 报告,经数据去重和排除无法判断的ADE 后,共提取到以奈拉替尼为首要怀疑药物的不良事件报告 5098 例次,包括 627 种 ADE,涉及 1611 例患137中国现代药物应用2024年1月第18卷第1期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.1表 11611 例患者奈拉替尼 ADE 报告的基本特征(n,%)项目类别例数占比项目类别例数占比性别女性593.66报告者药剂师55434.39男性40.25其他
23、健康专家47929.73未知154896.09患者19211.92年龄(岁)204090.56医生945.834065342.11律师30.196560.37未知28917.94未知156296.96结局住院或住院时间延长31919.80报告国家(前 5)美国144389.57其他严重医疗事件30719.06英国332.05死亡16410.18阿根廷301.86危及生命80.50加拿大291.80残疾20.12德国201.24非严重 ADE 报告81150.34表 2奈拉替尼信号频次和信号强度排序前 30 位的 ADE 信号(例次)信号频次前 30 位 ADE 信号 PT信号强度前 30 位
24、ADE 信号 PT序号PT(按频次计)报告数(a 值)ROR 法(95%CI 下限)PRR(2)序号PT(按强度计)报告数(a 值)ROR 法(95%CI 下限)PRR(2)1腹泻80414.7413.55(9430.41)1蜂窝织炎432.8588.21(339.18)2恶心3485.125.39(1259.71)2乳腺癌转移*2624.4735.84(874.82)3疲乏2993.723.99(681.07)3唾液腺癌*322.2169.36(199.49)4便秘*2059.4710.49(1763.48)4腹泻80414.7413.55(9430.41)5呕吐1643.914.45(44
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