鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验.pdf
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1、 基金项目:广东省科技领军人才项目(.)广东省重点领域研发计划“新药创制”重点专项(.)广州市农业和社会发展科技项目(.)中山市科技计划项目(.)作者简介:雷夏凌女高级工程师研究方向:新药临床前安全性评价:.通信作者:杨威男博士教授正高级工程师博士生导师研究方向:新药药理毒理:.鱼腥草破壁饮片单次和重复给药毒性试验雷夏凌邓雯陈炜璇戴锦龙郭健敏黄远铿张前亮成金乐杨威(.广州湾区生物医药研究院广东莱恩医药研究院有限公司广东省药物非临床评价研究企业重点实验室国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心广东 广州.中山市中智药业集团有限公司广东 中山.国家
2、企业技术中心广东 中山.中药破壁饮片国家地方联合工程研究中心广东 中山)摘要:目的 研究大鼠单次和重复给予鱼腥草破壁饮片后的毒性反应为临床研究及应用提供参考的依据方法 鱼腥草破壁饮片和鱼腥草饮片均以.的最大给药量单次灌胃给予大鼠观察毒性反应并持续观察 周鱼腥草破壁饮片以.、.、.鱼腥草饮片.、.连续 个月对 大鼠灌胃给药恢复期 周进行临床观察、体重、摄食量、血清生化学、血液学、肾损伤生物标志物及病理学等各项检查 结果鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片以.对 大鼠单次灌胃给药未见明显毒性反应鱼腥草破壁饮片及鱼腥草饮片重复给药 个月各剂量组各项检查均未见异常 结论 鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片单次经口给药对
3、 大鼠的最大耐受剂量().鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片对 大鼠连续灌胃给药 个月的无毒作用剂量()为.鱼腥草破壁饮片、鱼腥草饮片在相同给药剂量下 大鼠毒性反应无明显区别关键词:鱼腥草破壁饮片鱼腥草饮片单次给药毒性试验重复给药毒性试验肾脏毒性中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.(.):.药学研究 .().().:.在 年 月美国的权威医学期刊科学转化医学发表了一篇论文指出大部分马兜铃科的中草药含有马兜铃酸()马兜铃酸不论剂量大小都对肾脏造成不可逆的损伤持续引发了业界对马兜铃酸是否引起肾毒性的激烈争论 鱼腥草非马兜铃科但其含马兜铃酸在体内的代谢产物马兜铃内酰胺()成分马兜铃内酰胺作为马兜
4、铃酸类似物()其安全性一直备受争议 鱼腥草为三白草科蕺菜草本植物的新鲜全草和地上干燥部分挥发油、黄酮类、生物碱、多糖化合物为鱼腥草的主要成分其中生物碱类分离所得的马兜铃内酰胺有、目前无相关报道证明鱼腥草中含具有肾脏毒性成分的马兜铃酸、(、)和马兜铃内酰胺()马兜铃酸的主要毒性表现为肾小管上皮细胞坏死及凋亡、肾小管功能障碍、肾间质纤维化马兜铃酸在人体内代谢成马兜铃内酰胺进而与 结合损害肾脏纤维化导致尿路上皮癌造成不可逆的肾损伤但报道显示有毒性的仅仅是马兜铃内酰胺 多认为其马兜铃内酰胺 的肾毒性不明确 肾脏机体功能完整性对整体的稳态极为重要发生肾脏中毒后果可能很严重但鱼腥草的肾脏毒性的报道较少因此
5、亟须进行相关的研究新型饮片鱼腥草破壁饮片经破壁技术处理基本实现了对原饮片全成分的转移中药材经破壁粉碎后有效成分、无效成分的暴露水平增加继而可能存在不良反应增大的风险 鉴于目前对鱼腥草的安全性及其所含马兜铃内酰胺类成分的肾毒性研究仍不够充分本研究通过对鱼腥草破壁饮片进行单次和重复给药毒性试验研究并针对马兜铃酸、马兜铃内酰胺 的肾毒性特征检测相关肾毒性标志物的表达水平评论其非临床安全性及与传统丹参饮片的差异以期为鱼腥草破壁饮片临床应用的安全性及鱼腥草中马兜铃内酰胺类成分的肾毒性研究提供参考依据 材料.药物 单次给药毒性试验:鱼腥草破壁饮片(批 号:)、鱼 腥 草 饮 片(批 号:)重复给药毒性试验
6、:鱼腥草破壁饮片(批 号:)、鱼 腥 草 饮 片(批 号:)以上药物均来源于相同批次原料执行广东省中药破壁饮片质量标准研究规范(试行)中山市中智药业集团有限公司提供.主要试剂 单次给药毒性试验:异氟烷(深圳市瑞沃德生命科技有限公司批号:)羧甲基纤维素钠(上海阿拉丁生化科技股份有限公司批号:)重复给药毒性试验:异氟烷(深圳市瑞沃德生命 科 技 有 限 公 司批 号:、)羧甲基纤维素钠(上海阿拉丁生化科技股份有限公司批号:)大鼠肾损伤分子 检测试剂盒(广州开晨生物科技有限公司批号:、)微球蛋白检测试剂盒(浙江伊利康生物技术有限公司批号:)乙酰氨基葡萄糖苷酶试剂盒:(浙江伊利康生物技术有限公司批号:
7、)大鼠免疫球蛋白 检测试剂盒(广 州 开 晨 生 物 科 技 有 限 公 司 批 号:)大鼠免疫球蛋白 检测试剂盒(批号:)大鼠免疫球蛋白 检测试 剂 盒(广 州 开 晨 生 物 科 技 有 限 公 司 批 号:)大鼠免疫球蛋白 检测试剂盒(广州开晨生物科技有限公司批号:).实验动物 单次给药毒性试验 大鼠 只 周龄体重 重复给药毒性试验 药学研究 .大鼠 只 周龄体重 以上动物为 级购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司实验动物生产许可证号:(湘)实验动物饲养于 级动物房所有环境技术指标均符合 屏障环境技术要求实验动物使用许可证号:(粤)本动物实验经福利伦理委员会审查批准伦理审查证书编号:、.主
8、要仪器 型全自动血液分析仪(日本 公司)型尿液分析仪(桂林市医疗电子仪器厂)日立 全自动生化分析仪(日本日立公司)酶标仪(美国伯腾仪器有限公司)生物显微镜(德国 公司)药物制备与分析.药物制备 鱼腥草破壁饮片混悬液:称取鱼腥草破壁饮片加入.溶液至一定体积倒入破壁草本料理机搅拌 配成所需浓度的混悬药液 鱼腥草饮片水煎液:称取鱼腥草饮片至全自动煎药壶中加水浸泡 第一次武火煮沸文火再煎煮 过滤出第一次煎煮液第二次在滤渣中加水武火煮沸文火再煎煮 合并配成所需浓度的鱼腥草饮片溶液.药物分析情况 以槲皮素为检测成分.浓度范围内的鱼腥草破壁饮片混悬液和.浓度范围内的鱼腥草饮片溶液室温条件下各时间点浓度测定值
9、的 均小于保存 基本稳定鱼腥草破壁饮片溶液和鱼腥草饮片溶液配制系统合格 方法.单次给药毒性试验 试验选用 大鼠 只按体重和性别均衡随机分为 组分别为阴性对照组、鱼腥草破壁饮片组(.、最大给药剂量)、鱼腥草饮片组(.)每组 只动物雌雄各半 各组均 灌胃给药鱼腥草破壁饮片组 给药 次 次给药时间至少间隔 鱼腥草饮片 内单次灌胃给药 各组给药后连续观察至少 以后每天观察 次持续观察 周 进行动物临床观察内容:外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、排泄物性状、饮食情况、中毒反应和死亡情况等.重复给药毒性试验 试验选用 大鼠 只分为 阴 性 对 照 组、鱼 腥 草 破 壁 饮 片 高 .()最大给药剂量、
10、中.()、低.()剂量组、鱼腥草饮片组.()只/组雌雄各半 阴性对照组、鱼腥草破壁饮片高、中、低剂量组组均每天给药 次鱼腥草饮片高、低剂量组组每天给药 次连续给药 个月恢复期 周 试验期间每天进行临床观察每周测定 次动物体重和摄食量在给药中期、给药结束、恢复期分别剖检、只动物进行血液学、凝血功能、血清生化学、病理学、免疫球蛋白、尿常规、生物标志物及病理学等各项检查 全自动生化分析仪检测晨尿的谷氨酸脱氢酶()、乙酰氨基葡萄糖苷酶()、微球蛋白采用 法检测肾损伤分子()结果.单次给药毒性试验 试验期间鱼腥草破壁饮片组、鱼腥草饮片组、阴性对照品组动物均没有出现死亡大鼠的临床观察、摄食量、体重及病理大
11、体解剖观察均未见异常.重复给药毒性试验.临床观察 试验期间各剂量组及阴性对照组的外观体征、行为活动、分泌物、对刺激的反应、呼吸、排泄物、中毒反应和死亡情况等均未见异常的改变.摄食量与体重鱼腥草破壁饮片高剂量组雄性动物在给药期间摄食量普遍减少但动物体重与阴性对照组比较无明显差异其他组别摄食量均未见异常各剂量组及阴性对照组动物的体重均未发现与受试物相关的异常变化.血液学及凝血功能 在给药末期雌性动物方面鱼腥草饮片高剂量组的 有所升高鱼腥草破壁饮片高剂量组的 有所延长以上反应在正常变化范围内变化幅度小无毒理学意义 各剂量组动物的血液学指标均未发现有毒理学意义的异常变化.生化学各剂量组动物的肾功能指标
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