工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展.pdf
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1、综 述 基金项目:国家自然科学基金青年项目(.)江苏省自然科学基金青年项目(.)作者简介:贺鼎元男硕士生研究方向:药剂学:.通信作者:何东升男博士副教授研究方向:药剂学:.涂家生男博士教授博士生导师研究方向:药剂学:.工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的研究进展贺鼎元何东升涂家生(.中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心江苏 南京.国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室江苏 南京)摘要:使用工程化益生菌作为活菌制剂是一种新兴的递药系统设计思路主要利用益生菌本身特有的生物安全性与胃肠道靶向性来构建具备主动靶向功能的新型递药系统 本综述从益生菌活菌制剂的优势和工程化益生菌活菌
2、制剂在疾病治疗中的应用展开重点关注了工程化益生菌在细菌感染、病毒感染、肿瘤和炎症等疾病治疗中的研究进展并展望了益生菌活菌制剂的未来发展关键词:益生菌活菌制剂药物递送中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.(.):.:益生菌作为对人体能产生健康功效的活性微生物补充剂与人们的生活关系密切在食品、药品和动物饲料等多个领域已经得到广泛应用 益生菌可在呼吸道、泌尿生殖道和肠道定植并调控人体各部位菌群进而调节乳糖代谢、钙吸收、维生素合成以及抑制癌变等 关于益生菌的研究已经在全世界开展了数十年之久由于基因编辑技术的迅速发展与基因工程相关试验成本的降低目前已可更便捷地实现益生菌的定向工程化改造使其具有特
3、定的治疗功能 近年来如脂质体包裹纳米酶涂层修饰的工程化益生菌应用于溃疡性结肠炎治疗、基因工程改造乳酸乳球菌分泌 内酰胺酶进而治疗艰难梭菌感染等多种治疗策略的出现都展示了益生菌制剂的广大前景 益生菌活菌制剂的优势益生菌活菌制剂继承了益生菌本身的安全性药学研究 .同时易于改造以发挥新功能另外还具有独有且优异的目标病灶靶向性及组织留存能力这让益生菌活菌 制 剂 在 疾 病 治 疗 方 面 显 示 出 了 巨 大 的潜力.基因组庞大便于改造 益生菌具有庞大的基因组便于进行基因工程改造 以嗜酸乳杆菌为例其基因组大小在.左右基因数目约 蛋白数目约 庞大的基因组和蛋白数目使其适合作为基因工程化改造的原材料除
4、传统电激法、热激法质粒导入外近年来 等基因编辑技术的迅速发展也使目标工程化益生菌的制备更为高效便捷 通过基因编辑技术对现有益生菌进行改造可以直接验证这些新型微生物的遗传物质、蛋白质和功能作用是否发生了预期的改变 等利用外源性型 系统和内源性 型 系统进行了无缝基因组工程的研究而这种高通量基因组工程工具的应用除了为益生菌改造提供便利外也对从基因组学角度来探究益生菌对宿主产生益处的机制有着重要意义 此外益生菌表面的细胞膜和细胞壁可进行修饰以携带多种元件使其成为更加多功能化的药物载体 在益生菌表面利用沉积法形成双分子脂质涂层以及自组装丝素蛋白纳米涂层用于保护细菌载体等相关设计思路在国内外均有报道.生
5、长简单可控培养技术成熟 益生菌的生长简单可控具有培养技术成熟高效和培养成本较低的优点 目前益生菌的培养技术已经趋于成熟益生菌繁殖迅速、成本低廉和操作简便的优点使其相较于其他传统纳米药物载体而言更加易于获得在载体设计与前期预实验的进行上更为高效 而益生菌本身作为一类常被用于食品中的安全的添加剂对人体健康益处已在食品上得到验证因此其在安全性方面具有明显的优势.对肿瘤微环境存在靶向性 在不同种类肿瘤的肿瘤微环境中存在乏氧或富氧的不同情况而益生菌中也存在好氧菌和厌氧菌这让益生菌形成了天然的肿瘤微环境靶向性 以丁酸梭菌、鼠李糖乳杆菌为代表的厌氧益生菌具有主动靶向乏氧肿瘤微环境的潜质而枯草芽孢杆菌和地衣芽
6、孢杆菌等好氧型益生菌则具有靶向富氧肿瘤微环境的潜质 除了利用肿瘤微环境富氧/乏氧特性实现靶向外部分益生菌(如嗜酸乳杆菌和乳酸乳球菌)由于具有一定胃肠道耐受能力与定植能力在进行工程化改造后可以设计成具有胃肠道主动靶向功能的口服药物递送载体 工程化益生菌活菌制剂在疾病治疗中的应用 工程化益生菌活菌制剂本身不仅具有较大的空间作为药物的载体作为益生菌还具有调控菌群的功能同时还可作为生产平台在原位表达多种具有治疗作用的组分因此其在药物制剂领域和疾病治疗中的应用前景十分广阔.工程化益生菌用于治疗细菌感染细菌感染通常使用抗生素进行治疗然而抗生素的过度使用会造成人体内细菌耐药增强经抗生素筛选后存活的具备耐药性
7、的“超级细菌”的繁殖会导致肠道菌群失衡进而导致乳糜泻、脓毒症、炎症性肠病、肝脏甚至胰腺相关炎症的产生 在面对类似问题时工程化益生菌为细菌感染的治疗提供了新的思路艰难梭菌感染()一般是由产毒素艰难梭菌过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起的其临床表现多样从无症状的携带者状态到不同程度的腹泻再到最严重的威胁生命的结肠炎最终导致死亡 常用的对 的诊断手段是使用酶免疫分析进行检测然后结合万古霉素、非达霉素等抗生素进行治疗 等对布拉迪酵母菌进行了工程化改造使其分泌一种单一的四特异性抗体该抗体能有效和广泛地中和 的主要毒力因子(毒素和 毒素)对抗疾病而不引起抗生素耐药性 在对小鼠疾病模型的预防和治疗实验
8、中该工程菌证明对原发性和复发性 具有保护作用 这种工程化酵母菌免疫疗法具有能够与抗生素联用的优点有作为 风险预防药物和 患者治疗药物的潜力 此外已被认证对人体安全的布拉迪酵母菌用于递送时可以使用口服给药这种方便而高顺应性的给药方式也让这个治疗方案相比传统药物载体介导的免疫疗法有着明显的优势李斯特菌是最致命的食源性病原体之一可造成二至三成的感染者死亡 团队设计了可以产生李斯特菌黏附蛋白的工程干酪乳杆菌菌株该菌株在小鼠肠道定植竞争性地减少李斯特菌的黏膜定植和全身传播保护小鼠免受致命感染它们还可以通过聚集肠黏膜调节性 细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞来增强肠免疫调节功能 这种基于配体受体结合机制来设计
9、的抗感染策略更为直接有效也具有更好的生物安全性菌株与肠道上皮细胞的近距离接触和接近增加了与药学研究 .宿主相互作用的机会从而更好地执行接触依赖机制(竞争排斥和免疫调节)以发挥其预期的有益作用.工程化益生菌应用于病毒感染治疗在病毒感染治疗方面工程化益生菌主要通过在原位表达抗病毒因子而发挥治疗作用也得到了广泛的应用针对 感染 等构建了工程化鼠李糖乳杆菌表达 抑制剂用于 的治疗 他们首先分别在鼠李糖乳杆菌 和 中表达()和()两种抑制 的凝集素分别用于胃肠道和阴道黏膜递送并研究 在胞内的表达情况 该研究成功构建了能够生产 的重组鼠李糖乳杆菌 和 菌株 在 启动子诱导下观察到重组 表达水平最高证明了对
10、 型和 型 病毒株的抗 活性 该研究开发了一种有效的基于工程化微生物的抗 药剂使用鼠李糖乳杆菌 和 作为治疗蛋白的载体获得了较好的效果这项工作代表着关于抗艾滋病凝集素原位高效表达的研究迈出了重要的一步 针对小鼠诺如病毒感染 等构建了工程化副干酪乳杆菌进行了研究 该研究首先对鼠源的具有潜在抗病毒活性的 单抗的编码序列进行密码子优化将其导入副干酪乳杆菌中使其能够分泌 单抗()并对该单抗对胃肠道病毒感染的抗病毒作用进行评价 结果表明新构建的工程化副干酪乳杆菌分泌的 保持了穿透细胞和核酸水解活性 使用提取的 来预处理.细胞可防止小鼠诺如病毒感染诱导的细胞凋亡降低病毒衣壳蛋白 的表达 小鼠模型中在小鼠诺
11、如病毒感染前口服工程化副干酪乳杆菌可使编码病毒聚合酶 的表达水平降低.倍 综上所述这些结果表明可分泌 的副干酪乳杆菌为开发可摄入的抗病毒益生菌提供了抗胃肠道病毒感染的基础.工程化益生菌应用于肿瘤治疗工程化益生菌的潜在多功能修饰特性为其在肿瘤治疗中提供了多种可能如通过调节肠道菌群及利用自身靶向作用等特点为肿瘤的治疗提供了新的思路 为了实现治疗目的工程化益生菌制剂的构建主要通过两种策略:一是将益生菌包裹于载体材料内二是将治疗性药物装载于益生菌内部而将益生菌作为载体将益生菌包括与载体材料中可以利用载体材料的可修饰特性赋予益生菌新的功能 等利用 环糊精和金刚烷介导的主客体相互作用将葡聚糖包裹在丁酸梭菌
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