胰腺癌诊断与预后的血清学标志物专利技术现状.pdf

-27-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2024中国科技信息 2024 年第 10 期专利分析胰腺癌为一种高度恶性的消化系统肿瘤，在全球相关癌症致死病因中排名第七位，其死亡率接近发病率，对人类的生命健康造成了重大威胁。研究表明，胰腺癌的唯一根治方式为手术治疗配合化疗，早期诊断将是提高患者生存率的关键。临床上，糖类抗原 19-9（CA19-9）是全球多个国家及组织用于胰腺癌诊断的最重要也是最常见的生物标志物，但是该标志物特异性相对较差。除了标志物 CA19-9 外，诊断胰腺癌的其他临床常用标志物还包括糖类抗原 242 和125、癌胚抗原 CEA 等。除了上述常见标志物外，有很多新的生物标志物被陆续发现。据报告，血清蛋白 N 聚糖同样可以用作胰腺癌风险的前期重要的检测指标。研究表明，胰腺导管腺癌患者血清的多个 miRNA 192-5p、miR-205-5p、934、215-5p 等标志物可用于识别早期胰腺导管腺癌。随着近年来包括肠道菌群在内的人体微生物研究的迅速发展，微生物在胰腺癌的潜在发病机制也成为研究热点，微生物可以开发成为胰腺癌诊断的新型标志物。关于胰腺癌早期诊断及术后预测等方面的血清学标志物相关研究日趋增多，目前尚无研究可以确定哪种单独的血清标志物可以用于胰腺癌的早期的诊断及术后预测。更多的研究倾向于使用新型与传统血清学标志物来共同诊断和预测胰腺癌。胰腺癌血清学标志物相关专利申请态势为了获取胰腺癌血清学标志物相关专利的国内外申请状况的基本数据，本文分别在中英文数据库，以“胰腺癌”“标记”或“标志”“血清”为关键词在中外文专利文件的名称、摘要和权利要求中进行检索，检索日期截止至 2023 年 12月，获得 739 篇相关专利申请。进一步通过对数据的不同维度的分析，探讨该领域内专利技术的申请趋势、技术构成与分布等，梳理相关技术发展脉络，以及追踪重要申请人的专利布局。相关专利申请趋势截至目前的数据统计分析结果，胰腺癌血清学标志物相关专利在国内外的申请量共有 739 项。如图 1 所示，20022008 年申请量整体上较少，低于历年申请量的平均值，其中 2004 年出现一个短暂的申请量波动，可见这一阶段属于相关技术发展的萌芽期，技术发展缓慢。从 2009行业曲线开放度创新度生态度检索量持续度可替代度影响力行业关联度胰腺癌诊断与预后的血清学标志物专利技术现状韩福平 蔡 放韩福平 蔡 放（等同第一作者）国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心通信作者：韩福平（1989），湖北襄阳，硕士，审查员，助理研究员，主要从事生物医药领域专利实质审查。蔡放（1986），女，湖北黄石，硕士，审查员，助理研究员，主要从事生物医药领域专利实质审查。中国科技信息 2024 年第 10 期CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2024-28-专利分析2018 年相关技术发展迅速，20092012 年，专利申请量出现跨越式的增长，呈现逐年递增的趋势，在 2016 年专利申请量达到了近 20 年的顶峰，20122016 年的申请量呈平缓波动状态，每年的申请量仍然维持在较高的水平，可见这一阶段属于相关技术发展的快速发展期。2019 年至今，专利申请量出现了明显的回落，回落至低于历年申请量平均值的水平，说明这一阶段有代表性的相关技术发展进入瓶颈期，研究手段或研究技术的更新速度无法与研究需求所匹配。创新主体的构成与分布专利全球分布情况通过分析相关创新主体的国家或地区分布可以发现，如图 2 所示，美国、中国、日本、韩国和瑞典是胰腺癌血清学标志物相关技术的主要产出国，相关专利申请量总和占全球的75%以上，其中，美国专利申请量占比31.12%（230件）、中国占比 16.24%（120 件）、日本占比 10.96%（81 件）、韩国占比 10.83%（80 件）、瑞典占比 7.17%（53 件），这一结果表明胰腺癌血清学标志物相关专利申请主要集中于中美两国，中美两国是全球范围内的主要技术来源国。进一步分析发现，如图 3 所示，美国的申请量与全球的申请趋势高度契合，说明美国创新主体在相关技术的发展中属于“领跑者”，其专利申请量以及对于技术创新的敏感度都处于领先地位。相比之下，中国相关专利技术研发起步较晚，申请图 4 20022023 年胰腺癌血清学标志物相关专利申请人排名图 3 20022023 年主要技术来源国的相关专利申请趋势图 2 20022023 年胰腺癌血清学标志物相关专利申请的全球分布情况图 1 20022023 年全球胰腺癌血清学标志物相关专利申请数量日大多是在 2008 年以后，但在相关技术发展中后期中国依然是强劲的技术来源国。申请人分析通过对相关专利的主要申请人和创新主体的统计分析可以发现，如图 4 所示，Immunovia AB 和 Immunomedics公司是胰腺癌血清学标志物领域中最强劲的创新主体，其专利申请量多达 50 和 37 个，与其他创新主体拉开了较大的距离，说明这两个企业的技术研发实力雄厚。此外，比较分析相关专利的国内外申请人情况，申请量排名靠前的创新主体主要为外国企业或高校，因此，比较单个创新主体的研发能力，可以发现中国创新主体在该领域的研发实力整体相对滞后。然而，虽然中国单个创新主体的研发实力不足，但是中国的申请总量仍处于较高的水平，这说明在中国有更多的创新主体关注到胰腺癌标志物筛选这一技术重点和难点，前瞻性的在该领域中进行专利布局。为了挖掘和分析在胰腺癌血清学标志物领域中处于领跑地位的创新主体的研发方向、研发深度和专利市场布局情况，从而更深入的对比在该领域中国内与国际水平的差距，获得未来的发展方向，因此，对 Immunovia AB 和Immunomedics 公司的重点专利进行进一步追踪和分析。Immunovia ABImmunovia AB 是 一 家 诊 断 公 司，2017 年 成 立，虽然该公司成立较晚，但仍表现出强劲的技术研发驱动力-29-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2024中国科技信息 2024 年第 10 期专利分析用。此外，Immunomedics 公司还致力于开发抗黏蛋白抗体以及联合其他胰腺癌治疗剂的临床治疗价值。比 较 Immunovia AB 公 司 和 Immunomedics 公 司这两个创新主体的研发思路和专利申请情况不难发现，Immunovia AB 公司注重专利和市场布局的宽度，对大量具有临床应用价值的诊断标志物都进行了申请以寻求保护，而Immunomedics 公司则更注重专利和市场布局的深度，以胰腺癌黏蛋白为切入点，同时对其前端的诊断产品和用途以及下游的治疗药物和用途进行了布局。但是不论采取何种策略，这些研发实力上占据领先地位的创新主体都对于专利布局和市场占有有着较强的前瞻性。国内申请人分析在胰腺癌血清学标志物领域，国内申请人排名如图 7 所示，排名前两位的申请人均为医院，得益于临床样本获取的便捷性，对所筛选的标志物进行验证相对更为容易，这很大程度上促进了对胰腺癌标志物的筛选和确定。其余申请量排名靠前的申请人主要为高校、企业和一部分的个人申请，这一结果表明，在胰腺癌血清标志物的研究领域中，国内创新主体的构成多样、参与度高，不同类型的创新主体都参与到了相关领域的研发。进一步分析国内申请人类型构成，从申请数量来看科研院所和科研单位是最主要的技术贡献者，不图 7 20022023 年胰腺癌血清学标志物相关专利国内申请人排名图 6 20022023 年 Immunomedics 公司胰腺癌血清学标志物相关专利申请情况图 5 20022023 年 ImmunoviaAB 公司胰腺癌血清学标志物相关专利申请情况和创新能力，是疾病生物标志物领域的“后起之秀”，由Immunovia AB 研发的全球首个获批上市的早期胰腺癌诊断测试，通过检测血液中的 9 种血清生物标志物，包括糖类抗原 19-9（CA19-9），并结合算法进行早期胰腺癌筛查，以提高患者的存活率。Immunovia AB 公司的胰腺癌血清学标志物相关专利共56 件，其相关专利的申请趋势以及技术构成和布局情况如图5 所示。Immunovia AB 公司的重点专利包括 U S 2 0 1 0 0 1 0 5 5 7 1 A 1、C A 2 8 2 8 3 3 8 A 1、A U 2 0 1 4 3 4 5 4 8 4 A 1、E P 3 3 5 3 5 5 2 A 2、A U 2 0 1 7 2 6 1 7 6 2 A 1、A U 2 0 1 8 2 1 4 1 8 0 A 1、CN115812151A，筛 选 出 白 细 胞 介 素、OPG、GSN、IGFBP3、补体因子 B、MUC16、补体 C4、补体 C5、胱抑素 C、VWF、HADH2、FCN2、MASP2 等大量生物标志物及其组合，以受试者血清、血浆或胰腺组织为样本诊断胰腺癌的患病风险、患者存活时间、胰腺癌的分期等。进一步分析可以发现，在 Immunovia AB 公司的 56 件相关专利中大部分是围绕 7 件重点专利在多个国家和地区进行申请和大范围的布局。由此可见，Immunovia AB 公司不仅在研发实力上占据领先地位，同时还对于专利布局和市场占有有着较强的前瞻性。ImmunomedicsImmunomedics 公司（IMMU）是 ADC 药物领域的龙头企业，其专利技术的布局主要涉及靶向癌症治疗的药物。如图 6 所示，Immunomedics 公司于 2011 年申请了第一个与胰腺癌诊断标志物相关的专利，分析其重点专利AU2011207189A1、CN103429263A、CA2948013A1等，可以发现，Immunomedics 公司的研发重点在于通过抗黏蛋白抗体进行血清、血浆样本的免疫测定，从而实现对胰腺癌早期阶段的诊断，进一步为了提高诊断的灵敏度和特异性，将抗黏蛋白抗体与胰腺癌常用标志物 CA19.9 的抗体组合应中国科技信息 2024 年第 10 期CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2024-30-专利分析的检测方法，如 US2010144850A1；C12N15 主要涉及以非编码核酸作为胰腺癌的标志物，如 CN111826444A。结合胰腺癌标志物相关技术的发展脉络来看，如图 10所示，在相关技术的发展前期，主要以血清中的蛋白、多肽或聚糖等为诊断、治疗胰腺癌的标志物，并结合血清蛋白质指纹图谱技术来筛选出合适的标志物。进入相关技术的快速发展期，由于专利申请量增长速度突飞猛进，胰腺癌标志物的类型构成也越来越丰富，其中不仅包括早期经典的标志物多肽或聚糖，并借助蛋白抗体的技术手段实现对标志物的检测，还开发出了以多种蛋白为靶点的诊断法；此外，还有一些随着新型技术或研究热点的出现而衍生的标志物类型，例如 miRNA、tsRNA 等非编码 RNA，而且由于专利申请量增长，同时得益于生物芯片的发展，实现了 miRNA 标志物的大规模筛选。进一步分析不同国家技术领域分布情况，结果如图 11所示，首先与胰腺癌标志物相关的不同技术领域中专利申请量在不同国家的趋势基本相同。其次，相较于美国、日本和韩国，中国同样作为主要的技术来源国，胰腺癌标志物相关技术领域的构成却相对单一，在一些领域中还存在研究空白点，如C07K16主要涉及以肽类或免疫球蛋白作为标志物等。这一结果表明，中国虽然具有较高的申请量，但是在对新的研究方向的挖掘和探索方面与其他国家还有较大的差距，对于相关技术领域的专利布局还缺少前瞻性。相关专利的法律状态分析国内胰腺癌标志物领域相关专利当前法律状态分析结果图 8 20022023 年胰腺癌血清学标志物相关专利国内申请人类型构成管是前期的标志物筛选还是后期的临床验证这些研发主体都具备较为完备的研发条件。而从不同类型中创新主体数量来看，如图 8 所示，不难发现企业在胰腺癌标志物领域中具有很高的研发热情，这一结果说明了该领域与实际应用结合紧密，有着广阔的应用前景和利润空间，能够吸引企业投入研发，而且大多数研发成果的落地与转化需要依赖相关企业。对排名靠前的国内申请人的研发内容进一步分析，可以发现，中国医学科学院北京协和医院已经筛选并验证了C22orf41 基因、成纤维激活蛋白、CHIP 蛋白、肿瘤来源 IgG、一系列血浆外泌体 miRNAs 标志物、CD58 等多种筛查、诊断、预后预测及靶向治疗胰腺癌的分子靶点，且其中大部分专利都已被授权，一些专利还在实质审查阶段。南通大学附属医院的研发方向则主要集中于筛选外泌体miRNA 或外泌体蛋白（如人膜联蛋白 A11、Glypican-1 蛋白等）作为胰腺癌诊断、发展分期等的标志物，且其中该申请人的专利申请时间主要集中在近两年，仍处于实质审查阶段。济南大学主要研发出了通过电学或电化学方法来检测胰腺癌标志物的装置及方法，这些专利丰富了胰腺癌诊断和检测的方法和研发思路。上述分析结果也佐证了这些国内研发主体强劲的研发实力，他们为未来胰腺癌的早期筛查、治疗发掘了大量候选靶点，开发许多有效的检测产品和装置。值得注意的是，对于国内申请人而言，除了在提升研发实力方面下功夫，也要注重对于具有临床应用价值的专利向国外市场的布局和辐射。相关专利申请的技术构成随着胰腺癌血清学标志物的技术快速发展，相关专利技术的布局逐渐辐射到诸多相关领域，将涉及的相关专利技术领域按专利申请量排序，如图 9 所示，排名前几名的大 组 包 括 G01N33、C12Q1、C07K16、C12N15 等。其中 G01N33 主要涉及用于胰腺癌的测定的生物物质，如CN112362872A；C12Q1 主要涉及用于胰腺癌的包含核酸图 10 20022023 年胰腺癌血清标志物专利技术发展脉络图 9 20022023 年胰腺癌血清学标志物相关专利技术领域分布-31-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2024中国科技信息 2024 年第 10 期专利分析图 12 20022023 年国内相关专利申请的当前法律状态图 11 20022023 年不同国家相关专利的技术领域构成如图12所示，目前，相关专利申请中已有44.44%获得授权，被驳回或撤回的专利申请占比 26%左右，还有 18.95%处于实质审查阶段，这表明相关专利申请的质量高，研发的技术障碍和壁垒较小，具有较高的专利价值，相关领域的技术空白点多使得研发前景广阔，在此情况下，虽然相关技术发展已经进入后期，但仍能吸引一部分研发主体的投入，相关领域的研发热度仍然较高。总结胰腺癌是一种复杂的癌症，目前没有完全控制或消灭肿瘤有效治疗手段。因此，开发出高灵敏度和特异性的早期筛查或诊断胰腺癌的相关产品是提升胰腺癌生存率的重要路径，随着研究以及技术的进步，越来越丰富的外周血诊断标志物被发现并验证，但多数标志物的灵敏度和特异性仍有待进一步的研究及大规模临床试验的验证。尽管目前国内外有大量研发力量投入和布局于胰腺癌标志物的研发中，但主要集中于筛选治疗和诊断靶点等方面的前端技术的研发，对于下游的成果转化或探索相关标志物的临床应用价值的研发与探索仍存在空白。另外，我国胰腺癌诊断和治疗标志物的相关专利技术研发起步较晚，在不同领域进行专利布局的前瞻性不足，尽管如此，近年来国内的相关技术发展迅速，研发实力强劲不容小觑，未来将会有更多研发主体着手于相关领域和更多胰腺癌新型领域的专利技术布控。通过对现有专利技术的分析，对于知识产权从业者而言，可以了解相关技术不同发展阶段的研发热点与重点，从而能够更深入地理解申请人的研发思路与技术贡献，并给予其合理的专利权保护范围，使申请人的经济利益与智慧贡献对等。同时，也能研判当前相关领域的技术空白点，对于未来的专利申请趋势和审查方向有提前的预期和准备。