达利雷生：一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临床优势.pdf

45药学与临床研究Pharmaceuticaland Clinical Research达利雷生：一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临床优势蔡艺娴，潘集阳暨南大学附属第一医院睡眠医学中心，广州510 0 0 0摘要达利雷生(Daridorexant)是一种新型双重食欲素受体拮抗剂(DORA)，用于治疗成人慢性失眠障碍。与传统的苯二氮草类和非苯二氮草类助眠药相比，该药展现出一系列独特的临床优势，可显著改善入睡潜伏期，延长睡眠总时长，减轻夜间苏醒，并维持正常睡眠波段结构，且安全性高，药物依赖和滥用风险低，不会引起反弹性失眠，亦可明显改善日间功能，包括提高警觉性、注意力和记忆力。欧盟已批准达利雷生用于治疗成人慢性失眠，这是首个同时被批准具有改善日间功能的DORA药物；美国FDA也已批准其用于治疗成人失眠。本文基于达利雷生的非临床和临床研究数据，全面回顾其独特的药理作用及作为新型失眠治疗药物的临床优势，为其在失眠治疗领域的应用提供参考。关键词达利雷生；双重食欲素受体拮抗剂；失眠障碍中图分类号R971文献标志码A文章编号1673-7806(2024)01-045-06失眠是一种常见、高发的公共健康问题，全球约三分之一的人群受其影响，给个体和社会带来沉重的负担。失眠可见于所有年龄段，但在老年人、女性、精神疾病患者、疼痛及慢性病患者中更为常见 2-4,主要表现为人睡困难、夜间频繁和持续觉醒以及提前醒来，并伴有白天功能损害，如疲劳、注意力减退和情绪异常 5。失眠可单独存在,或与其他疾病共病危害人体健康。不仅影响工作效率及生产力，还能增加焦虑、抑郁等精神疾病及慢性心脑血管疾病、认知功能障碍和肿瘤等躯体疾病的患病风险。因此,开发安全有效的失眠治疗方案对改善公众健康意义重大。失眠的一线治疗方法是失眠认知行为治疗(cognitive behavioral therapy for insomnia,CBT-I),该疗法无需药物干预，副作用较少，但是需要专业心理治疗师指导，治疗周期较长，还需要患者的积极配合，这限制了其在临床中的广泛应用2.6.7。目前，治疗失眠的药物根据不同作用机制可分为苯二氮草受体激动剂、组胺受体拮抗剂、褪黑激素受体激动剂和双重食欲素受体拮抗剂（dualorexinreceptor antagonist,DORA)8四大类。作者简介蔡艺娴，女，在读博士E-mail:*通信作者潘集阳，男，主任医师E-mail:收稿日期2023-12-18修回日期月2 0 2 3-0 2-10传统的药物如苯二氮草类药物（如地西泮、三唑仑)和非苯二氮草类药物（如唑吡坦、右佐匹克隆）在治疗失眠方面发挥着重要作用，但长期使用可能导致药物滥用、戒断反应、睡眠结构破坏、药物相关性幻觉等不良反应，并增加老年人跌倒骨折的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）已对该类药物使用发出黑框警告，不建议进行长期治疗9。因此，临床急需开发一种疗效更好、安全性更高、滥用潜能更低且可长期使用的新型药物，以更好地满足失眠患者需求，提高生活质量。新型失眠治疗药物DORA为实现这一目标提供了新的思路和方法。DORA是一种强效且具有选择性的双重食欲素1型和2 型受体（OX1R和OX2R)拮抗剂，其作用机制与传统的助眠药物有所不同。DORA具有良好的安全性和有效性，且滥用风险低，可很好地解决上述问题 10 。2 0 2 2 年由Idorsia研制的达利雷生(Daridorexant)（Q u v i v i q M,2 5 mg 和50 mg）（结构式见图1），成为第三个获得FDA批准用于治疗成人失眠的DORA药物!。本文将总结达利雷生在治疗失眠方面的临床数据，以分析其重要性和前景1药理机制睡眠和觉醒周期由促睡眠系统（如抑制性GABA活性）和促觉醒系统（如食欲素、乙酰胆碱和46Feb;32(1)达利雷生：种新型双重食欲素受体技抗剂治疗成人失眠的临床优势单胺能系统)之间的复杂交互作用来调节 2。食欲素(orexin,OX)也被称为下丘脑分泌素,是一种促觉醒的神经肽，仅在下丘脑的特定神经元群体中表达。OX在大脑中的生理效应是由两种G蛋白偶联受体分别为食欲素1(OX1R和食欲素2(OX2R)受体的激活引发 3,14。食欲素神经元在清醒期间活性最高，而在睡眠期间几乎保持沉默 15。它们投射到各种促进唤醒的神经元群，包括结节乳头核的组胺能神经元（主要表达OX2R）、蓝斑的去甲肾上腺素能神经元（主要表达OX1R）中缝背侧的血清素能神经元、腹侧被盖区的多巴胺能神经元，以及基底前脑、桥脚和背侧被盖核的胆碱能神经元 16。食欲素通过激活这些促醒区域达到稳定觉醒状态的效果。DORA在促进睡眠的同时，避免了对更广泛的神经元通路的抑制以及GABA-A受体调节剂固有的相关副作用7。达利雷生具有等效拮抗OX1R和OX2R的能力,能有效通过血脑屏障,与大脑中的OX受体互动，从而调节睡眠和清醒的过程。它能特异性阻断促觉醒神经肽OX-A和OX-B与1型/2 型OX受体(OX1R/OX2R)的结合 功能测试确定的抑制常数(Kb)分别为0.52 nmolL-1和0.7 8 nmol.L-ju8。因此，达利雷生可抑制动物和人类的觉醒驱动力并促进睡眠。该药具有双重作用，既能促进人睡，又能防止夜间醒来，从而改善整夜的睡眠质量。此外，它是唯一一种获得欧洲药品管理局（EMA)批准用于改善日间功能的失眠治疗药物。研究证明，它可以有效地减少失眠症状、避免残留的宿醉效应，并避免苯二氮草类药物等传统治疗引起的依赖 19 。.OHCH3CHCH3OHNHCIN13CCICIOH达利雷生ACT-776537(M1)ACT-776537(M3)ACT-776537(M10)图1达利雷生化学结构式2达利雷生作为新型治疗药物的优势2.1临床效果显著一有效改善睡眠的同时保留正常的睡眠结构在实验动物（大鼠和比格犬)中，达利雷生能显著减少快速眼动睡眠（rapideyemovementsleep，REM）和非快速眼动睡眠（non-rapideyemovementsleep,NREM)的潜伏期。与此同时,达利雷生在改善失眠症状上有明显优势。在一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照和活性对照剂量反应的2 期研究 2 0 中，研究者评估了达利雷生（5、10、2 5和50 mg）、唑吡坦(10 mg)及安慰剂对成人失眠患者的影响。结果显示，达利雷生减少经多导睡眠监测（polysomnography,PSG）测定的人睡后清醒时间（wakeaftersleep onse,WAS0)(-28.4:-32.3:-37.7:-47.1:-29.9:-21.4,P0.05)、睡眠潜伏期(latency of persistencesleep,LPS)(-25.9:-32.0:-34.2:-37.2:44.0:-20.1,P0.05），以及增加总睡眠时间（total sleeptime,TST)(52.7:62.4:69.7:81.4:68.8:38.2,P0.05)方面，均表现出统计学上的显著剂量反应关系，即随着剂量的增加，改善的程度越明显，WASO分别减少2 8.4、32.3、37.7、47.1、2 9.9、2 1.4mi n;LPS分别减少2 5.9、32.0、34.2、37.2、44.0、2 0.1mi n;T ST 分别增加52.7、62.4、6 9.7、8 1.4、6 8.8、38.2 m i n，达利雷生在减少WASO、LPS和增加TST方面，均表现出统计学上的显著剂量反应关系，即随着剂量的增加，改善的程度越明显。另一项发表在柳叶刀的研究 2 中,研究者发现达利雷生不仅改善失眠患者的睡眠：使用25mg第1个月和第3个月人睡后清醒时间分别减少12.2 min和11.9 min(P0.000 1),使用50 mg第1个月和第3个月人睡后清醒时间0 分别减少22.8min和18.3min(P 6 min)的持续时间（31.3minvs54.8min,P0.01)和百分比(59.65%vs82.46%,P0.01)，这与日间功能的改善相对应 。而不同剂量达利雷生与安慰剂在失眠治疗过程中的不良事件总体发生率和严重程度在各组中相似（35%40%）（常表现为疲劳、头痛或嗜睡）,多呈现严重程度为轻度/中度(9 1.2%)2 4)。总的来说，达利雷生不仅能帮助患者更快地人47Pharmaceuticaland ClinicalResearch药学与临床研究睡，还能减少夜间醒来频率，提高整晚的睡眠质量。此外，与其他药物相比，达利雷生通常具有较低的嗜睡副作用，能有效改善患者的日间功能,有助于在白天保持清醒状态2.2高安全性一一对心肺功能、警觉性、认知功能无不良影响长期以来，患有呼吸障碍的患者使用催眠药物可能存在一些争议，尤其是镇静催眠药物（如苯二氮草类药物和巴比妥类药物）可能会导致呼吸抑制。然而，达利雷生可以改善睡眠，同时不会加重夜间呼吸功能障碍，治疗轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)较为安全 2 5;对于中度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pul-monary disease,COPD)患者,达利雷生 50 mg 对夜间呼吸功能无不良影响 2 ;重度相关患者正在研究过程中。此外,达利雷生虽主要经肝脏代谢,但不增加轻度肝硬化患者的肝脏负担，且药代动力学不会受到肾功能损害的影响,亦不会损害心脏复极 2 7,2 8 。瑞士科学家使用驾驶模拟器进行的研究未发现达利雷生治疗组患者存在驾驶性能受损 2 9 。啮齿动物和狗的数据显示，达利雷生的睡眠促进作用起效快，且不会导致动物的运动功能受损或影响它们突然唤醒和保持警觉的能力，这与自然睡眠条件下的情况相似 30 。此外,达利雷生在3期临床试验中，通过失眠日间症状和影响问卷（insomnia daytimesymptoms and impact questionnaire,IDSIQ),调查显示能改善患者的日间功能 2 1非临床数据还显示，阻断OX1R和OX2R可以促进睡眠，而不损害认知和记忆。在给予DORA或GABA-A受体调节剂后，使用样本匹配表现（工作记忆任务）和系列选择反应时间准确性（注意力测量)对恒河猴的认知进行评估，方差分析结果显示接受GABA-A受体调节剂治疗的恒河猴在两项任务中均表现出受损,如地西洋 F(3,42)=9.58,P0.001、右佐匹克隆 F(3,42)=10.57,P0.001或唑吡坦治疗 F(3,42)=7.55,P0.05J3。在一项针对健康年轻人的临床研究中，使用DORA与安慰剂一致，无损害Rey听觉词语测验的言语记忆(56.0 2 vs55.92,P0.05)或执行复杂任务（塔”与“数字跨度”任务）（10.9 2 vs10.31,P0.05)的认知表现 32 2.3良好的耐受性、无反弹效应一一停药后无反跳性失眠发生失眠症状常常呈现慢性化，传统助眠药物的使用频繁会导致耐药性（药效随着时间推移而逐渐降低）和反跳性失眠（停药后失眠症状反弹，需要逐渐减量），这限制了传统助眠药物在治疗失眠患者中的长期与广泛应用。DORA在展示明显临床疗效的同时，相比其他药物展现出更好的耐受性和安全性 3。达利雷生的2 期和3期临床数据显示，短期、长期治疗的耐受性良好。在失眠症患者中，达利雷生的疗效可以维持长达1个月，且在停药后并未显示出戒断综合征或失眠反弹的迹象 2 4。在第3期研究中,为期3个月的双盲治疗后主客观睡眠指标均有所改善，也未发现反跳性失眠和戒断反应；同时，在老年失眠患者中也表现出良好的耐受性，明显缩短夜间觉醒时间（-18.3min，P 0.0 0 0 1）和睡眠潜伏期(-11.7 min,P0.0001),且呈现剂量依赖性改善 2 1。无论是12 周还是12 个月的达利雷生治疗,均能改善患者的睡眠质量和日间功能，不会引起第二天早晨的嗜睡，并且在停止治疗后未观察到任何与戒断相关的症状或反弹,表现出良好的安全性和耐受性。对比最高两种剂量(2 5mg和50 mg)的达利雷生在老年人（年龄至少6 5岁）和年轻成人（年龄小于6 5岁中的安全性和疗效,结果显示两者在疗效和耐受性上相当，说明达利雷生可以在老年患者中安全使用 342.4较低的滥用和依赖风险一一不涉及大脑奖赏系统不同于传统的助眠药物，达利雷生的作用机制不涉及奖赏系统 35。其主要作用是抑制两种促觉醒肽的受体OX1R和OX2R，从而促进睡眠。尽管OX系统不仅调节睡眠觉醒功能，而且参与调节与奖赏相关线索/背景或奖赏相关的警觉和觉醒状态，以及生物体对这些线索的反应，如可口的食物、药物滥用或环境线索的奖赏信号都可以激活OX神经元；OX可以直接使中脑边缘多巴胺系统中表达OX1R和OX2R的参与奖赏处理神经元兴奋（如位于腹侧被盖区和伏隔核的多巴胺能神经元)3。然而,包括达利雷生在内的DORA通过拮抗OX受体，会降低中脑边缘多巴胺系统的兴奋性，不会产生奖赏/强化效应，反而会减弱对外部奖赏或奖赏相关线索的认知和反应 37,38 在超过12 0 种酶和放射性配体结合试验中，达利雷生及其主要代谢物M1、M 3和M10(见图1)在有临床有效浓度下,对已知与药物滥用相关的中枢神经系统靶点（包括大麻素受体、阿片受体、5-羟色胺受体、GABA受体、单胺转运蛋白、谷氨酸NMDA48Feb;32(1)达利雷生：种新型双重食欲受体技抗剂治疗成人失眠的临床优势受体和各种离子通道）都没有相关的脱靶活性 39 。在一项大鼠对达利雷生依赖性研究中发现，不论是20mgkgld-还是2 0 0 mgkgl.d-的达利雷生，大鼠在停药后并未诱导生理、神经行为或自主活动参数发生相关变化，未发现内感受性效应（主观感觉）和戒断反应 40 在针对失眠受试者的达利雷生临床研究中，连续使用达利雷生50 mg长达1年的治疗并未随时间推移而失效，也未出现耐药性；在连续用药1年后立即停药，未观察到有戒断反应和反弹性失眠的证据，也无证据表明出现滥用，停止治疗后也未见提示心理和身体依赖性的戒断症状2 4。在达利雷生的第3期研究中，只有1例为了更好改善睡眠而故意过量用药（额外服用1片或多次），而在上市后，除了1例由于既往的精神疾病而故意过量用药之外，没有发生过量使用药物的事件，暂时没有药物滥用的证据。无论是短期还是长期服用达利雷生，在停药时均未发现戒断综合征和反弹性失眠 2 0 。2.5未列入欧洲管制2022年1月，达利雷生获得FDA的上市批准，并于同年4月成为EMA当前唯一批准的，能改善日间功能的失眠药。这一事实突显了它在失眠治疗中的广泛应用性，为患者提供了更多的选择。欧洲的决策机构对达利雷生的认可，表明它是一种安全且有效的治疗失眠的药物，没有出现严重的安全问题，进一步强调了其作为一种新型治疗药物的可行性。3结论达利雷生能有效缓解失眠症状，增强日间功能并显著改善整体的睡眠质量。根据其在临床试验中展示出的显著疗效、较少的不良反应、较低的依赖性和成瘾性以及其优秀的耐受性和安全性，达利雷生有能力满足临床对于新型助眠药物的需求。因此，我们有理由相信，达利雷生有望在未来成为一种重要的助眠药物，进一步提升失眠患者的生活质量。参考文献1 BUYSSE DJ.InsomniaJJ.JAMA,2013,309(7):706-16.2SCHUTTE-RODIN S,BROCH L,BUYSSE D,et al.Clinical guideline for the evaluation and management ofchronic insomnia in adultsJ.J Clin Sleep Med,2008,4(5):487504.3 SUH S,CHO N,ZHANG J.Sex Differences in insom-nia:from epidemiology and etiology to intervention J.Int J Mol Sci,2018,20(9):69.4TODD J,AUSTIN H,CLARKE P,et al.Chronic pain,insomnia and their mutual maintenance:a call for cog-nitive bias researchJ.J Pain,2022,23(9):1530-42.5 ROTH 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preclinicaland clinicalstudies.SPRINGERNATURE CAMPUS,4 CRINAN ST,LON-DON,N1 9XW,ENGLAND,2020:354.Daridorexant:ANovelDualOrexinReceptorAntagonistforClinicalAdvantages of Treating Adult InsomniaCAI Yixian,Pan Jiyang*Sleep Medical Center,the First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou 510000,ChinaABSTRACT Daridorexant is a novel dual orexin receptor antagonist(DORA)for the treatment of chronicinsomnia disorder in adults.Daridorexant demonstrates a unique set of clinical advantages over traditionalbenzodiazepine and non-benzodiazepine sleep aids.Daridorexant can significantly improve sleep latency,prolong total sleep duration,reduce nocturnal awakenings and maintain normal sleep band structure.At thesame time,it is safe,has low risk of drug dependence and abuse,and does not cause rebound insomnia.In addition,daridorexant significantly improves daytime functioning,including alertness,attention andmemory.Daridorexant has been approved in the European Union for the treatment of chronic insomnia inadults,and is the first DORA drug to be approved also for improving daytime function.It has also beenapproved by the U.S.FDA for the treatment of insomnia in adults.Based on the data from non-clinicaland clinical studies of daridorexant,this article comprehensively reviews its unique pharmacological effectsand clinical advantages as a novel treatment for adult insomnia,and provides a reference for its applicationin the field of insomnia treatment.KEYWORDSDaridorexant;Dual orexin receptor antagonists;Insomnia disorder