阿片类药物防滥用药学技术研究进展.pdf
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1、 基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信男硕士工程师研究方向:药物制剂开发:.通信作者:薛云丽女硕士工程技术应用研究员研究方向:制药工程技术及知识产权保护:.阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信王艳莉王萌薛云丽(.山东绿叶制药有限公司山东 烟台.烟台市科技创新促进中心山东 烟台)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象引发了严重的社会问题 美国作为药品滥用程度最严重的国家之一 年前后 先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则加快并促进了药品防滥用方面技术的革新 本文根
2、据 中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析期望对国内相关领域的研究提供帮助关键词:阿片类药物防滥用技术聚氧乙烯拮抗剂厌恶剂中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.(.):.:阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物强阿片类包括吗啡、芬太尼、哌替啶、羟考酮等弱阿片类药物分为可待因、双氢可待因等 阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的、受体能发挥中枢镇痛作用并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感同时也会产生抑制呼吸、抑制肠胃运动及心动过缓等副作用阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机 阿片类药
3、物滥用涉及的医疗保健、生产力损失、成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担 美国人口数量占全球的 而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的 年美国药物过量死亡病例中超过 的死亡与阿片类药物有关涉及人数近 人 而受到 大流行的影响 年美国的药物过量死亡病例增加至 人其中 的死亡病例涉及美沙酮以外药学研究 .的合成阿片类药物为 年的 倍由于历史原因我国对阿片类药物的使用十分谨慎 我国拥有着全世界五分之一的人口阿片类药物的使用量不足全世界的 近十年来阿片类药物的使用量逐年增长对阿片类药物的使用如分娩镇痛、意外伤害等方面的接受度也有所提高同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程对此国
4、家药品监督管理局药品审评中心()于 年 月发布阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究 阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂 然而也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型或改变给药途径(例如包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度 由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大故相对速释制剂更易实现“剂量倾泻”()效应即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物以实现更强的精神活性除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法 与水相比一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度乙醇会
5、导致药物的吸收速度和程度发生变化因此可以观察到药物突释这被称为酒精诱导的剂量倾泻这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命为改变阿片类药物滥用引导企业对药品技术的进步及革新美国 于 年颁布 和 年颁布 规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究、药代动力学研究、可能的临床滥用研究并在上市后进行额外研究 于 年 月发布的阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)具体内容与 指导原则大致相同 阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下 种情况分述如下.应用物理/化学屏障技术.应用物理屏障技术物理屏障指通过增
6、强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释、吸收及提取常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯()、蔗糖乙酸异丁酸酯()、脂类、超吸收剂、陶瓷颗粒等近年来由于 的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇()聚合物()等 近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表 所示表 应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理 状态 盐酸羟考酮普渡制药有限公司聚氧 乙 烯 专 利 热 处 理技术在售 盐酸氢吗啡酮 制药公司聚氧乙烯/乙基纤维素压片、包衣已撤市 盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压冷成型已撤市 盐酸他喷他多詹森制药公
7、司聚氧乙烯热熔挤压冷成型在售 盐酸羟考酮 制药公司聚氧乙烯直压在售 胶囊酒石酸氢可酮 制药公司聚氧乙烯制粒、包衣已撤市 盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧 乙 烯 专 利 热 处 理技术已撤市 酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧 乙 烯 专 利 热 处 理技术在售 盐酸羟考酮、对乙酰氨基酚 制药公司聚氧乙烯直压已撤市 无水硫酸吗啡 技术有限公司黄原胶/压片、薄膜包衣已撤市药学研究 .聚氧乙烯()如上表 所示聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料 由环氧乙烷聚合得到的非离子型、无毒性的亲水性聚合物可溶于水和部分有机溶剂其系列产品的玻璃化转变温度()范围为 且其分子量对 没有明显影响这就使 系列
8、产品很难发生脆性形变而被外力粉碎 的熔点在 之间溶于热水和冷水但当溶液的温度接近水的沸点时聚合物就会产生沉淀此温度称为昙点且其溶解速度非常慢溶于水之后成为黏稠的凝胶状可有效防止药物的提取和滥用这些特性使得 可适应多种制剂制备技术直压:公司运用 药物传递技术将 作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分同时具有速释和缓释部分的双层片其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中剩余部分包含在缓释层中达到用药后半小时能迅速释放药物的同时解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用 的目的 制药公司将含有阿片类药物、崩解剂、十二烷基硫酸钠()和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市
9、速释片剂可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用热处理:由于 具有热塑性热处理会使片剂具有更高的抗破碎性美国普渡制药由此开发了 技术将 进行热处理使之填满颗粒之间空隙使颗粒间结合更加紧密不易被破坏以此技术优化和上市了、等缓释片产品制粒:制药公司将 与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的 缓释片剂由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取 制药公司使用 制备酒石酸氢可酮颗粒将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒、不含药凝胶颗粒混合制得 缓释胶囊达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生热熔挤出:远腾制药公司、詹森制药公司以 为辅料使用热熔挤出、冷却成型技术分别上市了、缓释片剂 热熔挤出材料
10、制备的片剂可得到 的硬度可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生.黄原胶、羟丙甲纤维素()以黄原胶、为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料虽和聚氧乙烯产品(如)相比 会降低制剂的抗压性及物理操作的难度但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提 取 注 射 及 可 阻 止 吸 入 滥 用 公司以黄原胶和 制成片芯经隔离层包裹外层为含药层压制形成 正常服用情况下由于隔离层的包裹片芯不会发挥作用当受到外力时隔离层破坏水分进入片芯片芯吸水膨胀形成凝胶进而发挥物理屏障的作用.应用化学屏障技术化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理相对于常见的盐酸盐、硫酸盐等形
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