制药工艺学习题答案.doc
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1、第二章 药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药:是指由化学结构简朴的化工产品为起始原料通过一系列化学合成反映和物理解决过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。2. 半合成制药: 是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理解决过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。3. 手性制药:具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线:具有工业生产价值的合成途径,称为药物的工艺路线或技术路线。5. 倒推法或逆向合成分析 (retrosynthesis analysis):从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思
2、考方法称为追溯求源法,又称倒推法、逆合成分析法。6. 类型反映法:是指运用常见的典型有机化学反映与合成方法进行药物合成设计的思考方法。涉及各类化学结构的有机合成物的通用合成法,功能基的形成、转换、保护的合成反映单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物,经常采用此种方法进行设计。7Sandmeyer反映: 重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜解决,得到氯代或溴代芳烃:8Mannich反映:具有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反映,结果一个a-活泼氢被胺甲基取代,此反映又称为胺甲基化反映,所得产物称为Mannich碱。 9 “一勺烩”或“一锅煮”:对于有些生产工艺路线长,工序繁杂,占用
3、设备多的药物生产。若一个反映所用的溶剂和产生的副产物对下一步反映影响不大时,往往可以将几步反映合并,在一个反映釜内完毕,中间体无需纯化而合成复杂分子,生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力,简化了后解决。10. 分子对称法:一些药物或中间体的分子结构具对称性,往往可采用一种重要原料经缩合偶联法合成,这种方法称为分子对称法。 二、填空1. 药物生产工艺路线 , 技术先进性 , 经济合理性, 2. 剖析药物的化学结构 , 化学结构 3. “平顶型” 、 “尖顶型” 4 前头 , 后边 5 最后 6 “平顶型” 7. CN、CS、CO8 , 异丁基苯。9. 推测合理的排列
4、顺序, 着眼于原辅材料、设备条件10. 已有方法, 化学结构、化学活性11. 简朴分子或已知结构, 模拟12. 运用率高、价廉易得13. “一勺烩” 或 “一锅煮”14. 反映进程的控制方法、副反映产生的杂质及其对后解决的影响,以及前后各步反映对溶质、pH、副产物等的影响后15. 相转移催化技术三、单项选择题1 B 2 C 3 A 4 C 5 D 6 A 7 A 8 B 9 B 10 C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、简答题1. 药物工艺路线的设计规定有哪些?答: (1)合成途径简易;(2)原材料易得;(3)中间体易分离;(4)反映条件易控制;(5)设备条件不
5、苛求;(6)“三废”易治理;(7)操作简便,经分离、纯化易达成药用标准,最佳是多步反映连续操作,实现自动化;(8)收率最佳、成本最低。2. 药物的结构剖析原则有哪些?答: (1)药物的化学结构剖析涉及分清重要部分(主环)和次要部分(侧链),基本骨架与官能团;(2)研究分子中各部分的结合情况,找出易拆键部位;(3)考虑基本骨架的组合方式,形成方法;(4)官能团的引入、转换和消除,官能团的保护与去保护等;(5)若系手性药物,还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。3药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序:答:(1)必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。(2)优选
6、一条或若干条技术先进,操作条件切实可行,设备条件容易解决,原辅材料有可靠来源的技术路线。(3)写出文献总结和生产研究方案(涉及多条技术路线的对比实验)(4)确证其化学结构的数据和图谱(红外、紫外、核磁、质谱等);(5)生产过程中也许产生或残留的杂质、质量标准;(6)稳定性实验数据;(7)“三废”治理的实验资料等等。4. 药物工艺路线设计的意义是什么?药物工艺路线设计的基本内容,重要是针对已经拟定化学结构的药物,研究如何应用制备药物的理论和方法,设计出适合其生产的工艺路线。它的意义在于:有生物活性和医疗价值的天然药物,由于它们在动植物体内含量甚微,不能满足规定,在许多情况下需要进行人工合成或半合
7、成。根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物,必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究,以便新药审批获得新药证书后,可以尽快进入规模生产。引进的或正在生产的药物,由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量,都需要在工艺路线上改善与革新。因此,药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的,它将直接关系到药品的质量。5. 药物工艺路线设计的重要方法有哪些? 追溯求源法、类型反映法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、6工艺路线的评价与选择方法涉及哪几方面?7工艺路线的改造途径有哪些?选用更好的反映原辅料和工艺条件; 修改合成路线,缩短反映环节; 改善操作技术,提高反映收率; 新反映、新技术的应用
8、。 8制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类?选用原则是什么?根据有机溶剂对人体及环境也许导致的危害的限度,分为以下四种类型进行研究: (1)第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境导致公害,在原料药、辅料以及制剂生产中应当避免使用。当根据文献或其他相关资料拟定合成路线,涉及到第一类溶剂的使用时,建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线,或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点,建议替代研究在工艺研究初期即开始进行,这样,有助于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替
9、代研究是一项比较复杂、耗时的工作,有时候由于条件、时间等的限制,替代研究工作在临床研究前也许无法充足进行。在严格控制残留溶剂量的前提下,可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后,仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。 由于溶剂的改变也许导致产品物理化学性质以及质量的改变,因此如发生溶剂的替代,则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究,必要时还需要进行结构对比确证,以说明产品的结构是否发生变化。 假如工艺中不可避免的使用了第一类溶剂,则需要严格控制残留量,无论任何环节使用,均需进行残留量检测。 (2)第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌(
10、动物实验)、或也许导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或也许具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性,但和第一类溶剂相比毒性较小,建议限制使用,以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的也许性,建议对合成过程中所使用的所有第二类溶剂进行残留量研究,以使药物研发者全面掌握产品质量情况,为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 (3) 第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是GMP或其他质量规定限制使用,对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂,对人体或环境的危害较小,人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,因此建议可仅对在终产品精
11、制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 (4) 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中也许会使用,但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点,必要时进行残留量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步进一步,将根据研究结果对其进行进一步的归类。 选用原则:一般应选择毒性较低的试剂,尽量避免使用第一类溶剂、限制(控制)使用第二类溶剂。10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些?所选单元反映不要干扰结构中已有的取代基,使副反映尽也许少,收率尽量高;尽量采用汇聚型合成工艺,假如只能采用直线型工艺,尽量把收率高的反映环节放在后面;原料应价廉、供应充足
12、;反映条件尽量温和,操作宜简朴;多步反映时最佳能实现“一锅法”操作;尽量采用“平顶型”反映,使操作弹性增大;三废应尽量少。五、合成题1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑(Econazole)的合成路线? 答: (1)逆合成分析 (2) 合成路线:2. 试根据逆合成分析和类型反映等方法设计一条抗菌药物克霉唑(Clotrimazole)的合成路线? 答: (1)逆合成分析 (2)类型反映 3试用分子对称合成法,以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。答:4 以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线答:5设计出以异丁基苯为原料,布洛芬的合成工艺路线。布洛芬6试画出布洛芬的绿色合成工艺
13、路线第三章 工艺路线的研究与优化一、名词解释1. 基元反映:反映物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反映。2. 非基元反映:反映物分子通过若干步,即若干个基元反映才干转化为生成物的反映。3. 简朴反映:由一个基元反映组成的化学反映。4. 复杂反映:由两个以上基元反映组成的化学反映。又可分为可逆反映、平行反映和连续反映。5. 质量作用定律: 当温度不变时,反映速度与该瞬间反映物浓度的乘积成正比,并且每种反映浓度的指数等于反映式中各反映物的系数。 6. 可逆反映:属于复杂反映,两个方向相反的反映同时进行,其特点为:正反映速度随时间逐渐减小,逆反映速度随时间逐渐增大,直到两个反映速度相等,反映物
14、和生成物浓度不再随时间而发生变化。对于正向反映和逆向反映,质量作用定律都适合。7. 平行反映(竞争性反映): 平行反映又称竞争性反映,属于复杂反映。即一反映系统中同时进行几种不同的化学反映。在生产上将需要的反映称为主反映,其余的称为副反映。8. 质子性溶剂:质子性溶剂具有易取代的氢原子,既可与含负离子的反映物发生氢键结合产生溶剂化作用,也可与负离子的孤电子对配位,或与中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氢键,或由于偶极矩的互相作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3HSbF3)、三氟醋酸(CF3COOH)以及氨
15、或胺类化合物等。9. 非质子性溶剂:非质子性溶剂不含易取代的氢原子,重要靠偶极矩或范德华力的互相作用而产生溶剂化作用。非质子溶剂又分为非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂(或惰性溶剂)。非质子性极性溶剂有醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、含氮烃类 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亚砜类(二甲基亚砜)、酰胺类(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烃类(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烃类(正已烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚)一般又称为惰性溶剂。10. 正交设计:正交设计是在全面实验
16、点中挑选出最有代表性的点做实验,挑选的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。正交设计就是运用已经造好了的表格正交表一一安排实验并进行数据分析的一种方法。正交设计合用于影响因素较多,水平数较小的实验设计。二、填空1 反映速度 、 反映方向 、 反映深度 、 产品构型 等。2. 质子 , 非质子 , 惰性 溶剂。3. 物理操作 , 分离、提取、蒸馏、结晶、过滤、以及干燥 ,反映的性质 4 原料消失时 , 原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时 5 气相色谱 、 液相色谱 、 化学或物理方法, 薄层色谱 (TLC) 6 4 , Arrhenius定律 , 有爆炸极限的化学反映 , 酶或催
17、化剂催化的反映 , 反常型 7. 参考前人工作经验, 试管, “相似相溶”原理8. 质量作用定律9. 用移动化学平衡的方法, 价格便宜、易得反映物10 主反映, 副反映11. 反映物的配料比、反映时间,温度、溶剂、催化剂12. 使反映操作控制较为容易、副反映较小、收率较高、设备运用率较高13. 溶剂14. 单元反映的反映机理15. 类推法16. 8817. 液相反映18. 浆式、框式或锚式、推动式 、涡轮式19 Tp = -E/Rln10-12 = E/229.7720 平分法 、 黄金分割法 、 分数法 21. 总在实验范围的中点处安排实验22. x1a + 0.618(b-a), x2=a
18、 + 0.382 (b-a)23 “均匀分散” 和 “整齐可比” 24. Ln(tq), L, t, q, n 25. 实验中相应因子(因素)作用的大小, 重要因素, 次要因素26. 最佳水平27. 正交表中因子的水平数, 应大于三、单项选择题1. A 2. B 3. B 4. A 5. A 6. D 7. A 8. B 9. A 10. B 11. B 12. A. 13. B 14. D 15. B 16. C 17. B 18. C 19. D 20. D21 A 22. A 23. B 24. B (II) 25. C (III)四、简答题1. 现代有机合成反映特点有哪些?答: (1)
19、反映条件温和,反映能在中性、常温和常压下进行;(2)高选择性(立体、对映体);(3)需要少量催化剂(1%);(4)无“三废”或少“三废” 等2. 反映溶剂的作用有哪些?答: (1) 溶剂具有不活泼性,不能与反映物或生成物发生反映。 (2) 溶剂是一个稀释剂,有助于传热和散热,并使反映分子可以分布均匀、增长分子间碰撞和接触的机会,从而加速反映进程。 (3) 溶剂直接影响化学反映的反映速度、反映方向、反映深度、产品构型等。3. 用重结晶法分离提纯药物或中间体时,对溶剂的选择有哪些规定? 答: (1)溶剂必须是惰性的(2)溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点(3)被重结晶物质在该溶剂中的溶解度,在室
20、温时仅微溶,而在该溶剂的沸点时却相称易溶,其溶解度曲线相称陡。可画图表达。(4)杂质的溶解度或是很大(待重结晶物质析出时,杂质仍留在母液中)或是很小(待重结晶物质溶解在溶剂里,借过滤除去杂质)。(5)溶剂的挥发性。低沸点溶剂,可通过简朴的蒸馏回收,且析出结晶后,有机溶煤残留很容易去除。(6)容易和重结晶物质分离。(7)重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合。4. 根据温度与反映速度的关系,下列图分别表达何类型的化学反映?答: (1)较常见的化学反映,符合Arrhenius定律(2)有爆炸极限的化学反映(3)酶或催化剂催化的反映(4)反常型。5. 反映终点的拟定方法有哪些?TLC拟定反映终点的
21、原则是什么?答: (1)反映终点的控制,重要是控制主反映的完毕;测定反映系统中是否尚有未反映的原料(或试剂)存在;或其残存量是否达成一定的限度。(2)在工艺研究中常用薄层色谱(TLC)或纸色谱、气相色谱或液相色谱等来监测反映。一般也可用简易快速的化学或物理方法,如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行监测。(3)实验室中常采用薄层色谱(TLC)跟踪检测,判断原料点是否消失或原料点几乎不再变化,除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成,这些信息可以决定是否终止反映。 原料点消失说明原料反映完全。 原料点几乎不再变化,说明反映达成平衡。 有新的杂质斑点,说明有新的副反映发生或产物发生分
22、解。在药物合成研究中,常发现反映进行到一定限度后,微量原料很难反映完全,继续延长反映时间,则会出现新的杂质斑点的现象。实验中一般在原料消失时或原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时停止反映,进行后解决。6. 在进行工艺路线的优化过程中,如何拟定反映的配料比?合适的配料比,既可以提高收率,减少成本,又可以减少后解决承担。选择合适配料比一方面要分析要进行的化学反映的类型和也许存在的副反映,然后,根据不同的化学反映类型的特性进行考虑。一般可根据以下几方面来进行综合考虑。 (1)凡属可逆反映,可采用增长反映物之一的浓度,通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加520不等,个别甚至达二三倍以上,
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