米力农常见问题解答.doc

鲁南力康（米力农注射液）常见问题解答

1． 米力农半衰期是多长？为什么需要持续输注？米力农24小时持续静脉泵入和持续静滴的益处是什么？
米力农半衰期很短，正常人约为0.3h，心衰患者约为2.3h，所以24h持续输入米力农能维持有效的血药浓度，持续稳定血流动力学各项特征指标，尽快稳定心衰的急性症状，有利于缩短病人的住院时间，降低病人住院费用。

2． 同为正性肌力药物，米力农与洋地黄比较有什么区别？
米力农与洋地黄存在以下区别：
1）二者的作用机制不同。洋地黄的正性肌力作用主要是通过抑制心肌细胞膜上的Na＋-K+-ATP酶，使细胞内Na+浓度升高，K+浓度降低，Na+与Ca2+进行交换，使细胞内Ca2+浓度升高而使心肌收缩力增加。而细胞内K+浓度降低，也是洋地黄中毒的主要原因。米力农为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，主要通过酸性酰胺键与CAMP的磷酸键，竞争性的与磷酸二酯酶Ⅲ的酯化部分结合，抑制磷酸二酯酶Ⅲ对cAMP的降解，使cAMP浓度升高，从而激活依赖cAMP的蛋白激酶，提高心肌细胞Ca2+内流，起到正性肌力作用。
2）洋地黄类药物半衰期较长，治疗量和中毒量之间范围狭小，而且患者耐受性不同，极易引起中毒，而米力农不存在这种情况，因此对于洋地黄中毒的心衰患者可以使用米力农进行强心治疗。
3）洋地黄在强心同时会减慢心率，可以减慢房颤患者心室率；而米力农强心同时会扩张血管，改善心室舒张期顺应性，对心率影响不大。

3． 当使用10支或以上米力农静脉泵入时，可以不加稀释溶液直接泵入吗？其本身溶媒是什么？对血管有刺激吗？渗透压如何？
米力农注射液规格为5ml:5mg，即5mg米力农药物成分溶解到5ml的自身溶媒中，其自身溶媒为0.9%的生理盐水，为等渗溶液，对血管无刺激性，因此使用10支或以上米力农注射液静脉泵入时，可以不加稀释溶液直接泵入使用。

4． 米力农应用中为什么会出现低血压的现象？应如何处理？
使用负荷量给药可能会出现低血压的情况，这是由于大剂量的米力农扩张外周血管作用明显，另外推注的时间过短，速度过快，也可能会出现低血压，所以我们推荐负荷量推注时间至少10分钟以上。维持剂量给药时泵入或滴入的速度过快，也会发生低血压的情况，所以泵入或滴入的速度应尽可能缓慢。用药同时，应持续监测患者心率、心律、血压的改变，必要时调整剂量；如果发生低血压，也不要惊慌，米力农半衰期非常短，停药即可，一段时间后血压可以恢复，或者给予多巴胺进行升压处理。

5． 国外的PROMISE 临床试验提到长期使用米力农会增加死亡率，该如何理解？
Promise试验中选用的患者为Ⅲ、Ⅳ期（NYHA心衰分级）的重度心衰患者，患者采用了口服米力农40mg/d这样的大剂量，而且用药时间长达6个月，长期用药使衰竭的心脏得不到有效的调整，出现了死亡率增加的不良事件。
米力农是短期快速改善血液动力学指标的首选用药，是改善患者症状的药物，用来挽救患者的生命，不关乎预后（心衰指南对正性肌力药物的临床定位）。影响重度心衰患者死亡的因素实在太多，单挑出米力农来评价患者的半年甚至更长时间的生存率，似乎也有点过于苛刻，如果这样患得患失，就会失去了病人治疗的最佳时机。我们首先要做的首先就是应挽救病人生命，以便有机会接受其他药物治疗，另外现在也有试验证实，所有的正性肌力药物，也就是多巴酚丁胺和地高辛长期使用同样不利于患者远期预后，米力农并不是个案。
但最新的试验研究证实短期使用米力农引起细胞炎症因子、凋亡抑制因子等都向好的方向发展，而Promise试验中米力农增加死亡率的机制至今尚不明确，还需要更多的临床试验去证实。

6． 心衰合并急性心梗的患者24小时内能使用米力农吗？使用米力农时安全性如何？剂量选择上与非急性心梗病人比较有什么不同？
一般急性心梗24小时内不推荐使用正性肌力药物。到目前为止，有一些小规模的研究证实急性心肌梗死24小时后应用米力农安全有效，另外，根据急性心肌梗死诊疗指南的推荐，在急性心梗恢复期，已经应用了利尿剂和ACEI的基础上，患者仍因心脏收缩力下降导致低心排、低血压的出现，仍然需要应用正性肌力药物，这时米力农不失为一有效选择药物。其剂量的调整仍然要根据患者的心率、血压以及血容量的改变进行调整。

7． 在米力农补液中加入儿茶酚胺类药物间羟胺或多巴胺是否会降低患者低血压的发生率？
首先看患者的心衰是低灌注还是高血压的病人，如果患者的血压高到大剂量的米力农仍然不能降低的时候，可以加用纯粹的血管扩张剂硝普钠或者硝酸酯类的药物，硝酸酯类药物相对较为便宜，对这类病人来说，小剂量的米力农联合欣康应该是一个不错的选择，既达到了治疗效果，又降低了治疗费用。如果病人出现低血压可以考虑加用间羟胺或多巴胺进行纠正。

9. 米力农在临床用药过程中与药物配伍时应注意什么？
米力农在临床应用过程中与药物配伍时应注意：米力农与丙吡胺同用可导致血压过低；米力农与速尿合用会迅速发生化学反应而出现沉淀，因此不能在同一静脉通路中输注；米力农不能用含右旋糖酐的溶液稀释；与β受体阻滞剂、可达龙等合用，血流动力学效应不减弱，同时可对抗其负性肌力作用；与洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺、氨茶碱、去甲肾上腺素、硝酸酯类等合用时有协同作用；与常用强心药、利尿药、血管扩张药合用时，临床未见药物不良的相互影响。

10．米力农临床用药过程中应主要防范那几个方面不良反应？
米力农用药期间应通过血液动力学和临床反应调整输液速度，用药时间取决于病人的反应情况，应严密监测病人。应注意以下几方面：一要预防心律失常。因米力农可抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶，使环磷酸腺苷增加，故有诱发窦性心动过速、室性心律失常的可能。对此的预防关键是，静脉给药时必须减慢速度，并在用药期间观察心率的变化。二要防范低血压的发生。因米力农对血管平滑肌有直接松弛作用，可扩张全身小血管，有诱发低血压的风险，因此用药期间必须观察血压变化，若血压过低应考虑减量，调整滴度或停药。给药后应静躺10分钟，不要急于起床活动，以防直立性低血压的发生。三要观察有无出血现象。米力农可使血小板减少，故在用药期间应当一方面观察有无皮肤黏膜出血倾向，另一方面复查血小板，若血小板低于15万则应减量或停用。四要注意药物间的相互作用和病人已具有的情况。例如，与强利尿剂合用时应注意纠正水、电解质紊乱；对有心律失常者应先用或联合应用抗心律失常药物，而有严重低血压或血容量不足者应慎用。

11．米力农负荷量用药和无负荷量用药有何区别？那种方式更好？
米力农常规用法用量为先用负荷剂量37.5～50.0μg/kg，在10分钟内缓慢静脉注入后（注射过快可能诱发室性早搏），以0.375～0.75μg·kg-1·min-1维持静脉滴注，此后根据临床效应调整剂量。但临床实践表明米力农治疗心衰可以不使用负荷量，仅用0.5μg/kg/min维持，用NS稀释。国外学者L Baruch等研究证明（L Baruch，etal，Am Heart J，2001 Feb ;141 (2):266-273）无负荷量的米力农0.5μg·kg-1·min-1维持输注30min后血液动力学效应便明显表现出来，持续输注2h后PCWP与负荷量组相似，持续输注3h后心脏指数（CI）和米力农的血浆浓度也相似。
因此对于米力农的使用推荐不用负荷量的给药方式，直接用0.5μg/kg/min速度维持静滴，这样在不影响米力农临床疗效的同时大大减少了米力农不良反应（如低血压、心律失常）的发生。目前国内很多大医院已经采用了米力农无负荷量静滴的给药方法，疗效并未明显降低而且安全性也得到了很好的临床证实。

12． 米力农在用药过程中心律失常发生率有多高？如何减少心律失常的发生率？
在米力农的临床使用中有些医生过于担心米力农治疗心力衰竭时产生的心律失常不良反应，这些过多的担心是不必要的。国外Anderson JL和Hatzacharias A研究发现，米力农引起的心律失常包括室性早博和非持续性室性心动过速，室上性心律失常的发生率较低，且室性心律失常持续时间一般较短，常无需抗心律失常药物治疗。为了更好的减少心律失常的发生率，应该做到静脉给药时必须减慢速度，在用药期间观察心率、心律的变化，用药前需纠正电解质紊乱、低氧血症等易致心律失常的高危因素，对于有快速房颤的心衰患者，可先应用洋地黄制剂控制心室率，防止异位节律的产生，室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗（不需预防应用）。
13. 心脏术后应用米力农，如何预防心律失常的发生？
由于心脏外科的患者与晚期心衰患者的病理基础、发病机制有所不同，所以，米力农的应用也有所差别。
①用量不易过大，一般维持剂量以0.5μg·kg-1·min-1最佳，24小时持续用药，不推荐使用负荷量；
②用药时间不易过长，外科术后用药，一般1～2天即可达到很好的血液动力学效应，很少有患者需要用药3天以上，一旦患者的血液动力学效应显著好转，就需及时停药；
③做好监护，术后持续静滴米力农的同时，一定要持续进行心电监护，持续监测患者的血压、心率和心律，对以往有心律失常病史的患者更需密切监测，一旦出现心率>100次/分、出现室性或室上性心律失常，则需及时停药，对症处理。这样就可以很好的防范心律失常的出现。
14. 米力农、多巴酚丁胺与多巴胺在治疗急性心衰时，应用指证、方法和效果有何不同？
（一）米力农、多巴酚丁胺和多巴胺在治疗急性心衰时的应用指证是相同的。
2009年ACC/AHA成人心力衰竭诊断与治疗更新指南中提到：“对于存在重度心脏收缩功能不全、低血压及地心输出量的患者——无论有无充血性表现，可静脉使用正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农），以维持体循环灌注，保持终末器官功能。”（Ⅱb类）
2010年我国最新的急性心衰诊疗指南也给出了相同的应用指证：“1.低心排综合征（伴症状性低血压或CO降低，伴有循环淤血的患者），2.血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤为有效。”
这两个指南也同时指出了对于业已使用β受体阻滞剂进行治疗的心衰患者不推荐多巴胺和多巴酚丁胺，可以选用米力农这一类的磷酸二酯酶抑制剂。
（二）使用方法
在2005年的欧洲心衰指南中指出，这三种药物都需要静脉持续给药，但是只有米力农可以给予负荷量（25～75μg·kg-1 over 10～20min）。
（三）临床疗效
米力农既是很好的强心剂，又是很好的血管扩张剂，其血液动力学效应是介于多巴酚丁胺和硝普钠之间。所以，可以全面改善心衰患者的血液动力学效应。在提高心输出量（CO）、心脏指数（Cl）、每搏量（SV）和射血分数（EF）的同时还可以降低右房压（RAP）、肺动脉压（PAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）和外周血管阻力 (SVR) 。即在强心的同时，可降低心脏的前后负荷，增加体循环灌注量，维持器官的功能。
米力农在强心的同时不会增加心率和心肌耗氧量。短期应用还可改善心衰患者炎症因子的释放和心肌凋亡的病理状态，有利于心衰患者的病理改变相好的方面转化。
多巴酚丁胺和多巴胺属于儿茶酚胺类正性肌力药物，二者在强心的同时增加患者的心率和心肌耗氧量，而且没有扩张血管的作用，不能降低外周循环阻力和肺循环阻力，多巴胺又有收缩血管的作用，所以更适合用于血压下降，出现心源性休克的治疗。
15. 如何联合米力农和血管扩张剂治疗心衰患者？
2010年我国最新的急性心力衰竭诊断和治疗指南中指出，对于收缩压在90～100mmHg， 有肺淤血表现的急性左心衰的患者可以使用血管扩张剂和正性肌力药物（多巴胺、多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制剂和左西孟坦）。
所以，根据这一推荐，对于已经使用血管扩张剂且收缩压在90～100mmHg的患者是可以合用米力农的，同时监测患者血压，一旦收缩压<90mmHg则需停药。