生物化学与分子生物学八课件4市公开课一等奖百校联赛特等奖课件.pptx

目目 录录第十三章第十三章核苷酸代谢核苷酸代谢Nucleotide Metabolism第第1页页目目 录录体外试验资料：体外试验资料：19091934年年，美美国国生生物物化化学学家家Owen证证实实，核核酸酸分解单位是核苷酸。分解单位是核苷酸。1961年年，美美国国生生化化学学家家Juan Oro模模拟拟大大气气放放电电，在在有有氰氰化化氢氢参参加加反反应应体体系系中中发发觉觉有有氨氨基基酸酸和和腺腺嘌嘌呤生成。呤生成。1963年，年，Ponnamperuma在类似试验中也得到了腺在类似试验中也得到了腺嘌呤。以后，他又与嘌呤。以后，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸腺苷三磷酸(ATP)。第第2页页目目 录录体内试验资料：体内试验资料：早早在在演演绎绎核核苷苷酸酸生生物物合合成成前前，生生物物化化学学家家就就已已经经发发觉觉动动物物会会排排泄泄3种种不不一一样样含含氮氮废废物物，即即NH3、尿尿素素和和尿尿酸。尿酸就是嘌呤化合物代谢产物。酸。尿酸就是嘌呤化合物代谢产物。在在 1950年年 间间，John M.Buchanan和和 G.Robert Greenberg采采取取同同位位素素示示踪踪结结合合嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸降降解解物物尿尿酸酸分分析析证证实实，嘌嘌呤呤分分子子原原子子N1来来自自门门冬冬氨氨酸酸，N3和和N9来来自自谷谷氨氨酰酰胺胺等等，完完成成了了嘌嘌呤呤生生物物合合成成过过程程演演绎绎。更更为为主主要要是是，他他们们还还发发觉觉嘌嘌呤呤不不是是以以游游离离含含氮氮碱碱，而而是以核苷酸形式在体内合成。是以核苷酸形式在体内合成。这些发觉促进了对核苷酸代谢相关疾病认识。这些发觉促进了对核苷酸代谢相关疾病认识。第第3页页目目 录录1987年年，科科学学家家确确定定Lesch-Nyhan综综合合征征与与次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）缺缺点点相相关关。至至今今已已发发觉觉，核核苷苷酸酸合合成成和和分分解解代代谢谢障障碍碍与与很很多多遗遗传传性性、代代谢性疾病相关。谢性疾病相关。模模拟拟核核苷苷酸酸组组成成成成份份，如如取取代代碱碱基基、核核苷苷和和核核苷苷酸酸类似物已发展为在临床上惯用、有效抗代谢药品。类似物已发展为在临床上惯用、有效抗代谢药品。第第4页页目目 录录第一节第一节核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论Outline for Nucleotide Metabolism第第5页页目目 录录一、核苷酸含有各种生物学功效一、核苷酸含有各种生物学功效核苷酸是核酸（核苷酸是核酸（RNA和和DNA）活性前体物质）活性前体物质 核苷酸衍生物核苷酸衍生物作为活性中间物参加生物合成过程作为活性中间物参加生物合成过程高能化合物高能化合物ATP 与与GTP可为细胞代谢提供能量可为细胞代谢提供能量 腺嘌呤核苷酸是很多辅酶组成成份腺嘌呤核苷酸是很多辅酶组成成份第第6页页目目 录录核苷酸和核苷以介质形式参加生理功效调整核苷酸和核苷以介质形式参加生理功效调整鸟嘌呤核苷可组成核酸特殊结构鸟嘌呤核苷可组成核酸特殊结构 cAMP、cGMP和和GTP/GDP参加胞内信号转导参加胞内信号转导第第7页页目目 录录l从头合成路径从头合成路径(de novo synthesis pathway)l补救合成路径补救合成路径(salvage synthesis pathway)二、核苷酸合成代谢有从头合成和补二、核苷酸合成代谢有从头合成和补救合成两种路径救合成两种路径第第8页页目目 录录食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(DNase)食物中核酸消化食物中核酸消化三、核苷酸降解和补救合成含有主要三、核苷酸降解和补救合成含有主要生物学意义生物学意义第第9页页目目 录录胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸）核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解）核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸单核苷酸第第10页页目目 录录核核苷苷酸酸补补救救合合成成路路径径回回收收利利用用现现成成嘌嘌呤呤/嘧嘧啶碱或核苷合成核苷酸。啶碱或核苷合成核苷酸。细胞内一样存在核酸酶，使细胞内部核酸细胞内一样存在核酸酶，使细胞内部核酸逐步分解为核苷酸，或深入分解为碱基、戊糖逐步分解为核苷酸，或深入分解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质稳定。和磷酸，以维持细胞内遗传物质稳定。细胞内核酸消化细胞内核酸消化第第11页页目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救合成路径交叉点合成路径交叉点第第12页页目目 录录第二节第二节嘌呤核苷酸合成与分解代谢嘌呤核苷酸合成与分解代谢Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides 第第13页页目目 录录l嘌呤核苷酸结构嘌呤核苷酸结构GMPAMPIMP5P第第14页页目目 录录一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5 5-磷磷酸核糖酸核糖嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成路路径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸路径。酸路径。定义定义第第15页页目目 录录嘌呤环嘌呤环C、N原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位和一碳单位和CO2 天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）CO2甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷胺酰胺酰胺基谷胺酰胺酰胺基 谷胺酰胺酰胺基谷胺酰胺酰胺基 第第16页页目目 录录器官定位：主要器官是器官定位：主要器官是肝，肝，其次是其次是小肠小肠和和胸腺。胸腺。细胞定位：胞质细胞定位：胞质 合成部位合成部位合成过程合成过程首首先先合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸共共同同前前体体IMP，然然后后由由IMP转化为转化为AMP和和GMP。第第17页页目目 录录IMP合成路径可分为二阶段合成路径可分为二阶段11步反应步反应l 第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶(PRPPK；或称；或称PRPP合成酶合成酶，PRPP synthetase)催化，生催化，生成成PRPP。l第二个阶段生成第二个阶段生成IMP（一）嘌呤核苷酸从头合成路径中最先合成核（一）嘌呤核苷酸从头合成路径中最先合成核苷酸是苷酸是IMP第第18页页目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)11第第19页页目目 录录关键酶关键酶PRPP合合 成成 酶酶 或或 称称 PRPP激激 酶酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)第第20页页目目 录录IMP合成过程合成过程 GAR合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶AIR合成酶合成酶第第21页页7891011目目 录录第第22页页IMP生成总反应过程生成总反应过程目目 录录第第23页页腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶目目 录录（二）（二）AMP和和GMP可由可由IMP转变生成转变生成第第24页页目目 录录 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖是在磷酸核糖分子上逐步合成。分子上逐步合成。IMP合成需合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP合成又需合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点:第第25页页目目 录录 利利用用体体内内游游离离嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸过过程程，称称为为补补救救合合成（或重新利用）路径。成（或重新利用）路径。二、二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式嘌呤核苷酸补救合成有两种方式补救合成路径定义补救合成路径定义第第26页页目目 录录腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)参加合成酶参加合成酶（一）（一）嘌呤与嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸生成核苷酸第第27页页目目 录录腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT合成过程合成过程鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi第第28页页目目 录录腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二）腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP参加合成酶参加合成酶第第29页页目目 录录补救合成生理意义补救合成生理意义l补救合成节约从头合成时能量和一些氨基补救合成节约从头合成时能量和一些氨基酸消耗。酸消耗。l体内一些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内一些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。第第30页页目目 录录嘌呤核苷酸相互转变嘌呤核苷酸相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第第31页页目目 录录核苷酸在核苷酸酶作用下水解成核苷和磷酸核苷酸在核苷酸酶作用下水解成核苷和磷酸 核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解得到游离得到游离 嘌呤碱及嘌呤碱及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下可转变为磷酸核糖在磷酸核糖变位酶作用下可转变为5-磷酸核糖，参加戊糖磷酸路径；磷酸核糖，参加戊糖磷酸路径；嘌呤碱嘌呤碱重新利用重新利用或或氧化成尿酸氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸第第32页页AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶脱氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP 还原酶还原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤目目 录录体体内内嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸分分解解代代谢谢主主要要在在肝肝、小小肠肠及及肾肾中中进行。进行。第第33页页目目 录录次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2尿酸尿酸uric acid第第34页页目目 录录从头合成路径反馈抑制调整从头合成路径反馈抑制调整 5PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ASS_ _ _ _四、嘌呤核苷酸合成代谢受反馈抑制调整四、嘌呤核苷酸合成代谢受反馈抑制调整第第35页页目目 录录APRT受受AMP反馈抑制反馈抑制HGPRT受受IMP与与GMP反馈抑制反馈抑制补救合成路径反馈调整补救合成路径反馈调整第第36页页目目 录录Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三节第三节嘧啶核苷酸合成与分解代谢嘧啶核苷酸合成与分解代谢第第37页页目目 录录l嘧啶核苷酸结构嘧啶核苷酸结构第第38页页目目 录录嘧啶核苷酸从头合成嘧啶核苷酸从头合成肝肝细胞胞液细胞胞液和线粒体和线粒体 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧啶核苷酸路径。嘧啶核苷酸路径。定义定义合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸从头合成过程比嘌呤核苷一、嘧啶核苷酸从头合成过程比嘌呤核苷酸简单酸简单第第39页页目目 录录嘧啶合成元素起源嘧啶合成元素起源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成原料起源合成原料起源第第40页页目目 录录与与嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成路路径径不不一一样样，嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成是是先先合合成成含含嘧嘧啶啶环环乳乳清清酸酸(OA)；OA再再与与PRPP结结 合合 成成 为为 乳乳 清清 酸酸 核核 苷苷 酸酸（orotidine-5-phoshate，OMP），然后再生成，然后再生成UMP。胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP转变而成。转变而成。合成路径合成路径第第41页页目目 录录谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸carbamoyl phosphate,CP（一）（一）UMP从头合成可分为从头合成可分为6 6步反应步反应第第42页页目目 录录*在细菌细胞中只有一个氨基甲酰磷酸合成酶，生成在细菌细胞中只有一个氨基甲酰磷酸合成酶，生成CP用于精氨酸和嘧啶合成用于精氨酸和嘧啶合成第第43页页天冬氨酸转氨基甲酰酶天冬氨酸转氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspartic acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl aspartatedihydroorotic acid（DHOA）DHOA脱氢酶脱氢酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid(OA)乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脱羧酶脱羧酶(OMPD)decarboxylaseuridine 5-monophosphate目目 录录第第44页页目目 录录（二）（二）CTP起源于起源于UTP氨基化氨基化ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPP第第45页页目目 录录（三）（三）dTMP起源于起源于dUMP甲基化甲基化dTMP合酶合酶dTMP synthaseN5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotide reductase 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脱氨酶脱氨酶H2OPi第第46页页目目 录录二、嘧啶核苷酸补救合成路径与嘌呤核二、嘧啶核苷酸补救合成路径与嘌呤核苷酸类似苷酸类似（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与基与PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸 PRPP +嘧啶嘧啶(U,T,OA)(UMP+OMP)+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶（Phosphoribosyl transferase）第第47页页目目 录录（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+ATPADP胸苷激酶活性与细胞增殖状态亲密相关，胸苷激酶活性与细胞增殖状态亲密相关，在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中显著升高，并与恶性程度相关。性肿瘤中显著升高，并与恶性程度相关。第第48页页目目 录录嘧啶碱嘧啶碱嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子可溶性物质可溶性物质第第49页页目目 录录胞嘧啶分解代谢胞嘧啶分解代谢第第50页页目目 录录胸腺嘧啶分解代谢胸腺嘧啶分解代谢第第51页页目目 录录胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生第第52页页目目 录录哺乳类动物是哺乳类动物是CPS II细菌中，则是细菌中，则是ATCasel关键酶：关键酶：l底物调整底物调整:l产物反馈抑制性调整产物反馈抑制性调整:UMP反馈抑制反馈抑制CPS II UMP和和CTP反馈抑制反馈抑制ATCase ADP和和GDP反馈抑制反馈抑制PRPPK CTP反馈抑制反馈抑制CTPS ATP激活激活PRPPK和和CPS IIPRPP激活激活OPRT四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调整四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调整第第53页页目目 录录嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸从从头头合合成成调调整整第第54页页目目 录录第四节第四节体内核苷酸转化体内核苷酸转化 The Conversion of Nucleotides in vivo 第第55页页目目 录录一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核苷酸苷酸在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基ribonucleotide reductase第第56页页目目 录录dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸生成脱氧核苷酸生成第第57页页目目 录录脱氧核苷二磷酸合成脱氧核苷二磷酸合成第第58页页目目 录录 当当某某个个特特定定NDP在在核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶催催化化下下还还原原成成dNDP时时，需需要要特特异异NTP来来促促进进该该反反应应发发生生，同同时时其其它它NTP又又能能抑抑制制该该酶酶活活性性，以以此此维维持持各各种种脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸合成反应平衡进行。合成反应平衡进行。第第59页页目目 录录dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMPdTMPdTMP生成生成 第第60页页目目 录录二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸能够相互转化三磷酸能够相互转化 4种种核核苷苷（或或脱脱氧氧核核苷苷）一一磷磷酸酸能能够够分分别别在在特特异异核核苷苷一一磷磷酸酸激激酶酶作作用用下下，由由ATP供供给给磷磷酸酸基基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。比如：比如：AMP激酶激酶AMP+ATPADP+ADP第第61页页目目 录录 NDP激酶能够催化全部嘌呤、嘧啶核激酶能够催化全部嘌呤、嘧啶核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间转化。糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间转化。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,NDP kinase)XDP+YTPXTP+YDP第第62页页目目 录录第五节第五节核苷酸代谢与医学关系核苷酸代谢与医学关系Nucleotide Metabolism and Medicine 第第63页页目目 录录一、核苷酸代谢障碍可引发各种疾病一、核苷酸代谢障碍可引发各种疾病（一）各种遗传性疾病与核苷酸代谢缺点相关（一）各种遗传性疾病与核苷酸代谢缺点相关1HGPRT缺点引发缺点引发Lesch Nyhan 综合征综合征 次次 黄黄 嘌嘌 呤呤-鸟鸟 嘌嘌 呤呤 磷磷 酸酸 核核 糖糖 转转 移移 酶酶（HGPRT）基基因因缺缺点点引引发发嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸补补救救合合成成路路径径障障碍碍，脑脑合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸能能力力低低下下，造造成成中中枢枢神神经系统发育不良。经系统发育不良。此综合征以高尿酸血症（此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及）及神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异常、自咬口唇、手指，又称常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症自毁容貌症。第第64页页目目 录录2 2腺苷脱氨酶缺点引发重症联合免疫缺点腺苷脱氨酶缺点引发重症联合免疫缺点腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）缺点是本病主要原因。）缺点是本病主要原因。ADA底底物物是是腺腺苷苷和和脱脱氧氧腺腺苷苷，产产物物是是次次黄黄苷苷和和脱脱氧氧次次黄黄苷苷。ADA缺缺点点致致使使脱脱氧氧腺腺苷苷堆堆积积，在在脱脱氧氧腺腺苷苷激激酶酶作作用用下下生生成成dAMP，在在核核苷苷酸酸激激酶酶催催化化下下，生生成成dADP和和dATP。过过多多dATP抑抑制制核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶，造造成成dGDP、dCDP以以及及dTTP生生成成降降低低。4种种脱脱氧氧核核苷苷酸酸不不平平衡衡造造成成DNA合合成成受受阻阻。继继而而造造成成B细细胞胞和和T细细胞胞联联合合缺缺点点。患患者者胸胸腺腺萎萎缩缩，免免疫疫功功效效低低下下，骨骨骼骼发发育育异异常。常。第第65页页目目 录录3.乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常相关乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常相关 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸代代谢谢障障碍碍可可能能引引发发嘧嘧啶啶中中间间代代谢谢产产物物增增加加，但表现异常病例不多见。但表现异常病例不多见。乳清酸尿症是其中之一乳清酸尿症是其中之一 。II型型乳乳清清酸酸尿尿症症仅仅包包括括乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸脱脱羧羧酶酶，症症状状较较轻。轻。I型型乳乳清清酸酸尿尿症症包包括括乳乳清清酸酸磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶(OPRT)或或乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸脱脱羧羧酶酶(OMP decarxylase)缺缺点点。酶酶活活性性障障碍碍，造造成成血血中中乳乳清清酸酸堆堆积积、尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成降降低低、胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸和和胸胸腺腺嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成也也受受影影响响，RNA和和DNA合合成成不不足足。临临床床上上应应用用胞胞苷苷和和尿尿苷苷能能取取得很好疗效。得很好疗效。第第66页页目目 录录4.4.叶酸缺乏造成新生儿脊柱裂叶酸缺乏造成新生儿脊柱裂 新生儿脊柱裂是一类经典新生儿缺点，其成因在于发新生儿脊柱裂是一类经典新生儿缺点，其成因在于发育早期神经管功效不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇在育早期神经管功效不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇在妊娠前妊娠前3个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿70%疾病风险。这显示了叶酸各种衍生物在合成疾病风险。这显示了叶酸各种衍生物在合成DNA前体前体物质过程中主要作用。物质过程中主要作用。第第67页页目目 录录（二）高尿酸血症可引发痛风（二）高尿酸血症可引发痛风血中尿酸水平超出溶解能力就称为高尿酸血症血中尿酸水平超出溶解能力就称为高尿酸血症(hyperuricemia)。血血中中尿尿酸酸及及尿尿酸酸盐盐统统称称尿尿酸酸。正正常常成成人人血血浆浆尿尿酸酸含含量量约约为为0.120.36mmol/L。当当血血中中尿尿酸酸含含量量超超出出0.64 mmol/L时时，尿尿酸酸盐盐晶晶体体即即可可沉沉积积于于关关节节、软软组组织织及及肾肾等等处处，而而造造成成关关节节炎炎、尿尿路路结结石石及及肾肾疾疾病病。尿尿酸酸沉沉积积引引发发疼疼痛痛称称为为痛痛风症（风症（gout）。第第68页页目目 录录 痛风可能是一个多基因病，该病发病有家痛风可能是一个多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能包括族遗传倾向，可能包括HGPRT、PRPP激酶、激酶、谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶(XDH)、黄嘌、黄嘌呤氧化酶。呤氧化酶。第第69页页目目 录录v大大部部分分患患者者高高尿尿酸酸血血症症是是肾肾尿尿酸酸排排泄泄降降低低所所致，只有致，只有10%患者是尿酸生成过多。患者是尿酸生成过多。v葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸酶酶缺缺点点时时，G-6-P转转化化成成葡葡萄萄糖糖过过程程受受阻阻，G-6-P转转向向磷磷酸酸戊戊糖糖路路径径生生成成过过多多5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP原料。原料。vHGPRT有有部部分分缺缺点点时时，嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸补补救救合合成成障障碍碍，产产生生IMP、GMP、GDP降降低低，对对嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸从从头头合合成成路路径径中中PPRTK、GPAT抑制减弱，造成嘌呤核苷酸从头合成增多。抑制减弱，造成嘌呤核苷酸从头合成增多。第第70页页目目 录录鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。第第71页页目目 录录二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成合成（一一）抗抗代代谢谢物物多多为为核核苷苷酸酸代代谢谢主主要要底底物物或或辅酶类似物辅酶类似物 核核苷苷酸酸抗抗代代谢谢物物是是一一些些嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶、氨氨基基酸酸、核核苷苷和和叶叶酸酸类类似似物物。它它们们主主要要以以竞竞争争性性抑抑制制方方式式干干扰扰、阻阻断断核核苷苷酸酸合合成成代代谢谢，或或以以假假乱乱真真掺掺入入核核酸酸，从从而而阻阻止止核核酸酸以以及及蛋蛋白白质质生生物物合成。合成。这这些些核核苷苷酸酸代代谢谢类类似似物物不不但但是是硕硕士士物物化化学学代谢路径工具，也是治疗一些疾病有效药品。代谢路径工具，也是治疗一些疾病有效药品。第第72页页目目 录录 嘌呤核苷酸抗代谢物嘌呤核苷酸抗代谢物嘌呤核苷酸抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或嘌呤核苷酸抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等类似物。叶酸等类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等一些人工合成抗代谢物一些人工合成抗代谢物第第73页页目目 录录8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)第第74页页目目 录录氮杂乙酰丝氨酸氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物氨基酸类似物第第75页页目目 录录NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤第第76页页目目 录录嘧啶核苷酸抗代谢物嘧啶核苷酸抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)第第77页页目目 录录一些改变了核糖结构核苷类似物一些改变了核糖结构核苷类似物第第78页页目目 录录（二）抗代谢物（二）抗代谢物也可影响代谢旺盛正常细胞也可影响代谢旺盛正常细胞因因为为肿肿瘤瘤细细胞胞生生长长旺旺盛盛，因因而而摄摄取取抗抗代代谢谢物物多多，肿肿瘤瘤细细胞胞被被妨妨碍碍或或杀杀伤伤。但但体体内内代代谢谢旺旺盛盛组组织织细细也也受抗代谢物影响，因而出现对应副作用。受抗代谢物影响，因而出现对应副作用。第第79页页目目 录录（三）常见抗代谢物包括各种作用机制（三）常见抗代谢物包括各种作用机制嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤 嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷 叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 第第80页页甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP1.嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）目目 录录第第81页页甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸目目 录录氨基酸类似物氮杂丝氨酸氨基酸类似物氮杂丝氨酸 第第82页页目目 录录2嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU）5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶结结构构与与胸胸腺腺嘧嘧啶啶相相同同，它它在在体体内内 可可 转转 变变 为为 脱脱 氧氧 氟氟 尿尿 嘧嘧 啶啶 核核 苷苷 一一 磷磷 酸酸（FdUMP）和和氟氟尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷三三磷磷酸酸（FUTP）。FdUMP是是胸胸腺腺核核苷苷酸酸合合酶酶抑抑制制剂剂，可可使使dTMP合合成成受受阻阻，DNA合合成成受受到到影影响响；FUTP掺掺入入RNA分分子子后后，异异常常结结构构会会破破坏坏RNA功功效效，因因而而干干扰扰蛋蛋白白质质合合成成。临临床床上上对对消消化化系系统统肿肿瘤瘤（食食管管癌癌、胃胃癌癌、肠肠癌癌、胰胰腺腺癌癌、肝肝癌癌）和和乳乳腺腺癌癌疗效很好。疗效很好。第第83页页目目 录录3核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷(arabinosyl cytosine,araC)阿阿糖糖胞胞(嘧嘧啶啶核核)苷苷能能抑抑制制CDP还还原原为为dCDP，从从而而妨妨碍碍DNA合合成成，也也可可深深入入DNA中中干干扰扰复复制制。临临床床上上用用于于治治疗疗成成人人急急性性粒粒细细胞胞性性白血病或单核细胞白血病。白血病或单核细胞白血病。第第84页页目目 录录4叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 （methotrexate,MTX）氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和dTMP合成受阻，合成受阻，DNA合成障碍，从而抑制了嘌呤合成障碍，从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸合成，故能干扰蛋白质合成。临和嘧啶核苷酸合成，故能干扰蛋白质合成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。第第85页页目目 录录甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)MTXMTX目目 录录第第86页页