HPLC手性固定相法在体内药物分析中的应用(课堂PPT).ppt
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1、HPLCHPLC手性固定相法手性固定相法在体内药物分析中的应用在体内药物分析中的应用1手性药物(手性药物(chiral drugchiral drug)药物分子结构中引入手性中心后,得到的一对互为实物药物分子结构中引入手性中心后,得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似,仅仅是旋光性有这些对映异构体的理化性质基本相似,仅仅是旋光性有所差别,分别被命名为所差别,分别被命名为R-R-型(右旋)或型(右旋)或S-S-型(左旋)、型(左旋)、外消旋。外消旋。2MirrorImageMirrorImageMirrorImageMirrorImage3手性
2、分子手性分子:组成相同但空间结构上互成镜像互成镜像的分子,称之为对映异构体。分子结构中含有分子结构中含有不对称碳原子不对称碳原子是最常见的手是最常见的手性结构。性结构。根据对偏振光的作用不同可分为根据对偏振光的作用不同可分为R R、S S体体两者的等量混合物称之为消旋体。45手性药物药效学差异手性药物药效学差异两种对映体具有相同或相近的药理活性两种对映体具有相同或相近的药理活性 异丙嗪:抗组胺;普罗帕酮:抗心律失常异丙嗪:抗组胺;普罗帕酮:抗心律失常。一种对映体具有药理活性,另一种活性弱或无活性一种对映体具有药理活性,另一种活性弱或无活性 非甾体抗炎药物的非甾体抗炎药物的-芳基丙酸类化合物,如
3、萘普生、布洛芬等。芳基丙酸类化合物,如萘普生、布洛芬等。两种对映体药理活性相似,但反应强度不同两种对映体药理活性相似,但反应强度不同 代表药物:抗癌药环磷酰胺,代表药物:抗癌药环磷酰胺,S-对映体活性是对映体活性是R-对映体的对映体的2倍。倍。两种对映体具有不同的药理活性两种对映体具有不同的药理活性 作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。代表药物:索他洛尔,代表药物:索他洛尔,S-对映体对映体阻断作用阻断作用 R-对映体对映体抗心律失常作用抗心律失常作用6手性药物药效学差异手性药物药效学差异两种对映体的作用相反两种对映体的作用相反 如:异丙
4、肾上腺素(如:异丙肾上腺素(1-受体激动剂)受体激动剂)R-(-)-:受体激动作用:受体激动作用 S-(+)-:受体拮抗作用:受体拮抗作用一种对映体具有药理活性,另一种具有毒性作用一种对映体具有药理活性,另一种具有毒性作用 氯胺酮为中枢性麻醉药物,只有氯胺酮为中枢性麻醉药物,只有(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用,而对映体才具有麻醉作用,而(R)-(-)-对映对映体则产生中枢兴奋作用。体则产生中枢兴奋作用。镇静药沙度利胺(反应停),镇静药沙度利胺(反应停),(R)-对映体有镇静作用,对映体有镇静作用,(S)-对映体及其代谢产对映体及其代谢产物有严重的胚胎毒性和致畸作用。物有严重的胚胎毒性和致
5、畸作用。对映体的作用互补性对映体的作用互补性 左旋多巴酚丁胺左旋多巴酚丁胺-受体激动剂作用,对受体激动剂作用,对-受体的作用弱受体的作用弱 右旋体为右旋体为-受体激动受体激动剂,而对剂,而对-受体的作用弱受体的作用弱 外消旋体给药能增加心肌收缩力,但不增加心率和血压。外消旋体给药能增加心肌收缩力,但不增加心率和血压。不同的作用靶点表现不同的特性不同的作用靶点表现不同的特性 药物作用于不同的组织(靶点、受体)呈现不同的特性,这类药物往往是多药物作用于不同的组织(靶点、受体)呈现不同的特性,这类药物往往是多功能的,作用是多方面的。功能的,作用是多方面的。7反应停事件反应停事件8手性药物的药代动力学
6、手性药物的药代动力学|吸收吸收 被动吸收:手性因素无影响。被动吸收:手性因素无影响。主动转运和易化扩散:可能发生对映体间的竞争性相互作用和吸收的变化主动转运和易化扩散:可能发生对映体间的竞争性相互作用和吸收的变化|分布分布 手性药物对映体竞争性的与血浆蛋白、酶或受体结合,都可引起对映体间相手性药物对映体竞争性的与血浆蛋白、酶或受体结合,都可引起对映体间相互作用及其在分布上的改变。互作用及其在分布上的改变。|代谢代谢 相互抑制作用:对映体竞争同一代谢酶,会发生对映体间的相互抑制。相互抑制作用:对映体竞争同一代谢酶,会发生对映体间的相互抑制。单向抑制作用:如果一个对映体是另一个对映体的代谢抑制剂,
7、则会发生单单向抑制作用:如果一个对映体是另一个对映体的代谢抑制剂,则会发生单向抑制作用。向抑制作用。|排泄排泄 肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢过程,导肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢过程,导致对映体间发生相互作用。致对映体间发生相互作用。91 1992992年美国食品与药品监督管理局(年美国食品与药品监督管理局(FDAFDA)提出)提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规定后,如何能快速而准确的分离和测定手性定规定后,如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医药界关注的重大课题。药物已成
8、为医药界关注的重大课题。10手性药物拆分方法利用物理性质利用物理性质溶解度、吸附力等的差异,如:结晶溶解度、吸附力等的差异,如:结晶法、法、色谱法色谱法等;等;利用反应速度差异的动力学拆分法;利用反应速度差异的动力学拆分法;利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法11手性药物色谱法拆分超临界流体色谱法(超临界流体色谱法(SFC)气相色谱法(气相色谱法(GC)高效液相色谱法(高效液相色谱法(HPLC)高效毛细管色谱法(高效毛细管色谱法(HPCE)12手性手性HPLCHPLC法法间接法(间接法(CDR)柱前衍生化法,手性试剂衍生化法(CDR),将具有高光学纯度的
9、手性衍生化试剂(CDR)反应引入第二个手性中心,形成非对映异构体,可在普通固定相上实现分离测定。直接法直接法 手性选择剂键合到固定相表面或加入流动相中,药物对映体通过与手性选择剂形成的暂时的非对映络合物的能量差或稳定性不同而达到分离的目的。手性固定相法(CSP)手性流动相法(CMPA)13手性柱的分类和应用举例手性柱的分类和应用举例|-氢键型键合固定柱氢键型键合固定柱 将有光学活性的有机小分子通过一定间隔基键合到硅胶柱上将有光学活性的有机小分子通过一定间隔基键合到硅胶柱上。以以Pirkle型应用最为广泛。型应用最为广泛。分离原理在与溶质间的分离原理在与溶质间的n-n相互作用,氢键作用和偶极相互
10、作用,氢键作用和偶极-偶极作用。偶极作用。Pirkle型手性固定相通过链烃基将手性有机小分子链接到硅胶载体上制得。含型手性固定相通过链烃基将手性有机小分子链接到硅胶载体上制得。含端羧基或异氰酸酯基的手性基团的化合物与氨基键合硅胶进行缩合反应分端羧基或异氰酸酯基的手性基团的化合物与氨基键合硅胶进行缩合反应分别形成含酰胺型或脲型结构的别形成含酰胺型或脲型结构的手性固定相。手性固定相。14手性柱的分类和应用举例手性柱的分类和应用举例|-氢键型键合固定柱氢键型键合固定柱 例:韩海等4用Pirkle型 Sumichiral OA手性柱对体内D-酸性氨基酸进行了拆分测定,并建立了快速分系统,用本系统对免疫
11、功能低下的老年病小鼠动物模型快速老化小鼠亚系1(SAMP1)进行分析发现了其胸腺和脾脏中D-天门冬氨酸的含量较对照组同龄抗快速老化小鼠亚系1(SAMR1)有显著升高趋势。15手性柱的分类和应用举例手性柱的分类和应用举例|含肽或蛋白质键合相含肽或蛋白质键合相 将蛋白质、酶和抗体等生物大分子键合到硅胶,可用于分将蛋白质、酶和抗体等生物大分子键合到硅胶,可用于分离酸类、胺类、离酸类、胺类、-氨基酸类药物。氨基酸类药物。例:用T1-酸糖蛋白(T1-acidglycoprotein,AGP)Chiral-AGP 柱 顾景凯等对口服给药后兔血浆中新抗炎镇痛剂SFZ-47()-3H-1,2-二氢-2-(4-
12、甲基苯胺基)-甲基-1-吡咯里嗪酮对映异构体进行了分离测定,两种异构体得到较好分离,血浆中(-)-SFZ-47对映体浓度始终高于(+)-SFZ-47,说明(+)-SFZ-47体内优先消除。王晓琳 液相色谱法对注射及口服布洛芬精氨酸之后布洛芬对映体进行分离。房晶等测定了苯磺酸左旋氨氯地平血药浓度。16手性柱的分类和应用举例手性柱的分类和应用举例|含肽或蛋白质键合相含肽或蛋白质键合相 CHIROBIOTIC V 手性柱手性柱糖肽类抗生素(万古霉素)键合在硅胶上,由于万古霉素糖肽类抗生素(万古霉素)键合在硅胶上,由于万古霉素结构特点使柱子具有手性的氢键结合部位、肽键结合部结构特点使柱子具有手性的氢键
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